家族性血小板異常症をモデルとしたＲＵＮＸ1変異白血病発症機構の解明

• Project/Area Number: 17K09917
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Hematology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 荒井 俊也 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00579716)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: RUNX1 / 癌 / 細胞・組織 / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

申請者の所属する研究室で保管する家族性血小板減少症(Familial platelet disorder /acute myelogenous leukemia)患者由来のiPS細胞を用いて、iPS細胞から造血前駆細胞に分化誘導し、さらに顆粒球系細胞を誘導した。RUNX1および関連する遺伝子群(RUNX1の転写標的として知られている造血系サイトカインなどの遺伝子，RUNX1の存在する第21番染色体長腕上にありRUNX1の近傍に存在する転写因子やnon coding RNA, RUNX1プロモーターに結合する遺伝子)、小胞体ストレスに関係するXBP1, ATF4, ATF6の発現を測定したが、対照のiPS細胞由来の顆粒球系細胞との間に有意差を認めなかった。RUNX1については2つのプロモーターP1, P2のうちP1のみに制御されるexon2と、P1, P2で制御されるexon3以下の双方の転写産物を測定したが、同様に有意差を認めなかった。小胞体ストレス応答関連遺伝子の発現が変化していなかったので、他のストレス応答系として酸化ストレス応答に関わる遺伝子であるKEAP1, NRF2の測定を行ったが、同様に有意差を認めなかった。iPS細胞を用いて解析を進めるのは難しいと考え、マウス幼若造血細胞を用いて、ヒトRUNX1変異体(RUNX1R174N, RUNX1S291fsX300, RUNX1-ETOキメラ遺伝子，Runx1 RNAiコンストラクト)を導入して1週間の培養の後にRNAを採取し、iPS細胞の場合と同様にRunx1 exon2, exon3，その他小胞体ストレス応答関連遺伝子，酸化ストレス応答遺伝子の発現を解析したが、明らかな変化を認めなかった。