Analysis of signaling pathways identified by transcriptome analysis of rheumatoid arthritis samples

• Project/Area Number: 17K09972
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Collagenous pathology/Allergology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Sumitomo Shuji 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20392996)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 関節リウマチ / トランスクリプトーム解析 / パスウェイ解析 / 発現変動遺伝子 / 免疫学 / シグナル伝達 / 内科

Outline of Final Research Achievements

We performed transcriptome analysis of peripheral blood CD4+ T cell subsets in patients with rheumatoid arthritis, and showed that T-cell receptor, RICTOR, and KDM5A-related signals were enhanced in genes that correlate with disease activity, and administration of abatacept suppressed these signal pathways.
In addition, by integrating the eQTL gene catalog of 5 subsets of peripheral blood taken from healthy subjects and GWAS data of rheumatoid arthritis, it was possible to estimate the cytokine pathway in each cell fraction of rheumatoid arthritis. Moreover, it was suggested that one risk SNPs for rheumatoid arthritis has a negative eQTL effect on CD83 expression on B cells, and increases CD27-IgD- double negative B cells, and influences B cell differentiation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、研究開始当初は報告数の少なかった、CD4陽性T 細胞亜分画を分取して遺伝子解析を行ったところに新規性がある。亜分画の解析を行うことで、細胞分画比率の変化に影響を受けずに、関節リウマチにおける各細胞分画の変動発現遺伝子、細胞内シグナル、薬剤投与の影響を明らかにすることができた。
また、本研究では、健常人末梢血細胞分画のeQTL遺伝子カタログを関節リウマチのGWASデータと統合することによって、疾患検体データが揃っていない状況であっても疾患における各細胞分画内のシグナル伝達や、細胞分画比率の相関解析を行うことが可能となり、解析の可能性が大きく広がったという意義がある。

Research Products

• [Journal Article] A gene module associated with dysregulated TCR signaling pathways in CD4 + T cell subsets in rheumatoid arthritis (2018)
  • Author(s): Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Ishigaki Kazuyoshi、Nakachi Shinichiro、Kato Rika、Sakurai Keiichi、Hanata Norio、Tateishi Shoko、Kanda Hiroko、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko
  • Journal Title: Journal of Autoimmunity Volume: 89 Pages: 21-29
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.11.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reduction of CD83 Expression on B Cells and the Genetic Basis for Rheumatoid Arthritis: Comment on the Article by Thalayasingam et al (2018)
  • Author(s): Tsuchida Yumi、Sumitomo Shuji、Ota Mineto、Tsuchiya Haruka、Nagafuchi Yasuo、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi、Ishigaki Kazuyoshi、Yamaguchi Kensuke、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko
  • Journal Title: Arthritis & Rheumatology Volume: 70 Issue: 10 Pages: 1695-1696
  • DOI: 10.1002/art.40652
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptome analysis of peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis: a systematic review (2018)
  • Author(s): Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 38 Issue: 1 Pages: 21-21
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0078-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polygenic burdens on cell-specific pathways underlie the risk of rheumatoid arthritis (2017)
  • Author(s): Ishigaki Kazuyoshi、Kochi Yuta、Suzuki Akari、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Sumitomo Shuji、Yamaguchi Kensuke、Nagafuchi Yasuo、Nakachi Shinichiro、Kato Rika、Sakurai Keiichi、Shoda Hirofumi、Ikari Katsunori、Taniguchi Atsuo、Yamanaka Hisashi、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、et al.、Yamamoto Kazuhiko
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 49 Issue: 7 Pages: 1120-1125
  • DOI: 10.1038/ng.3885
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 関節リウマチ患者由来滑膜維芽細胞の統合的機能ゲノム解析 (2019)
  • Author(s): 土屋 遥香、太田 峰人、住友 秀次、石垣 和慶、鈴木 亜香里、坂田 豊典、高地 雄太、門野 夕峰、白髭 克彦、田中 栄、山本 一彦、藤尾 圭志
  • Organizer: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 刺激下でのCD4陽性T細胞における遺伝的要因による遺伝子発現の制御 (2019)
  • Author(s): 土田 優美、太田 峰人、石垣 和慶、住友 秀次、山口 健介、永渕 泰雄、土屋 遥香、庄田 宏文、鈴木 亜香里、山本 一彦、高地 雄太、藤尾 圭志
  • Organizer: 第40回日本炎症・再生医学会
• [Presentation] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞で同定された疾患活動性と相関する遺伝子群とアバタセプトの影響 (2018)
  • Author(s): 住友 秀次, 永渕 泰雄, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 石垣 和慶, 神田 浩子, 立石 晶子, 鈴木 亜香里, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • Organizer: 第4回日本骨免疫学会
• [Presentation] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞亜分画のmodule解析 (2018)
  • Author(s): 住友 秀次, 永渕 泰雄, 石垣 和慶, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 花田 徳大, 神田 浩子, 立石 晶子, 鈴木 亜香里, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • Organizer: 第22回リウマチフォーラム
• [Presentation] Genetic perturbation of immunological gene expression in T cells under different polarizing conditions (2018)
  • Author(s): Yumi Tsuchida, Shuji Sumitomo, Kazuyoshi Ishigaki, Mineto Ota, Haruka Tsuchiya, Akari Suzuki, Yuta Kochi, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • Organizer: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] A Reduction in the Expression of CD83 on B Cells May Underlie the Genetic Predisposition for Rheumatoid Arthritis (2018)
  • Author(s): Yumi Tsuchida, Shuji Sumitomo, Mineto Ota, Kazuyoshi Ishigaki, Kensuke Yamaguchi, Yasuo Nagafuchi, Haruka Tsuchiya, Hirofumi Shoda, Akari Suzuki, Kazuhiko Yamamoto, Yuta Kochi, Keishi Fujio
  • Organizer: 第62回日本リウマチ学会
• [Presentation] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞で同定された疾患活動性と相関する遺伝子群とアバタセプトの影響 (2017)
  • Author(s): 住友 秀次, 永渕 泰雄, 石垣 和慶, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 仲地 真一郎, 加藤 里佳, 櫻井 恵一, 花田 徳大, 神田 浩子, 立石 晶子, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • Organizer: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞で同定された疾患活動性と相関する遺伝子群とアバタセプトの影響 (2017)
  • Author(s): 住友 秀次, 永渕 泰雄, 石垣 和慶, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 仲地 真一郎, 加藤 里佳, 櫻井 恵一, 花田 徳大, 神田 浩子, 立石 晶子, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • Organizer: 第38回日本炎症・再生医学会
• [Presentation] A gene module associated with dysregulated TCR signaling pathways in CD4+ T cell subsets in rheumatoid arthritis (2017)
  • Author(s): Shuji Sumitomo, Yasuo Nagafuchi, Yumi Tsuchida, Haruka Tsuchiya, Mineto Ota, Kazuyoshi Ishigaki, Shinichiro Nakachi, Rika Kato, Keiichi Sakurai, Norio Hanata, Shoko Tateishi, Hiroko Kanda, Akari Suzuki, Yuta Kochi, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • Organizer: 19th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress (APLAR 2017)
  • Int'l Joint Research