The Role of PI3Kgamma in mucus production involving airway epithelial cells

• Project/Area Number: 17K09993
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Collagenous pathology/Allergology
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: Takeda Masahide 秋田大学, 医学系研究科, 講師 (30466594)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植木 重治 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (60361234)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 気道上皮細胞 / 粘液産生 / PI3Kgamma / サイトカイン / 好酸球 / ETosis / 細胞外トラップ / 難治性喘息 / PI3Kγ / 粘液産生機構 / ETsis / 喘息 / MUC5AC / アレルギー / ぜんそく

Outline of Final Research Achievements

We focused on mucus production related to the pathophysiology of severe asthma and investigated the effect of PI3K gamma on mucus production, which has been reported to be involved in the pathogenesis of asthma. Using the airway epithelial cell line NCI-H292, we investigated the effect of PI3K gamma selective inhibitors on EGF-stimulated MUC5AC expression by RT-PCR. As a result, a decrease in MUC5AC expression was observed in a dose dependent manner of PI3K gamma selective inhibitor. We also investigated the effect of PI3Kgamma selective inhibitors on eosinophil extracellular traps involved in secretory viscosity. As a result, it was observed that the PI3K gamma selective inhibitor suppresses the immobilized IgG and IgA-induced eosinophil extracellular traps.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究で、好酸球ETosisによる細胞外トラップにPI3Kgammaが関与することが示唆された。また、喘息の病態形成には炎症細胞のほかに、気道上皮細胞などの気道構成細胞の働きが重要と考えられているが、今回の検討により、気道構成細胞からのMUC5AC発現を中心とした粘液産生機構にもPI3Kgammaが重要な役割を果たしていることが考えられた。以上によりPI3Kgammaは炎症細胞のみならず気道構成細胞の機能にも関わり喘息病態に関与することが示唆された。本研究結果により難治性喘息患者に対する新規治療薬の可能性を示すことができ、社会的にも意義の高い研究成果が得られたと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Unusual morphologies of blood eosinophils in GM-CSF-producing lung cancer. (2021)
  • Author(s): Izumiya Y, Okuda Y, Ueki S, Takeda M, Sato K, Nakayama K.
  • Journal Title: QJM. Volume: 114(1) Issue: 1 Pages: 42-44
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcaa144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Eosinophil extracellular traps in a patient with chronic eosinophilic pneumonia (2021)
  • Author(s): Takeda M, Sakamoto S, Ueki S, Miyabe Y, Fukuchi M, Okuda Y, Asano M, Sato K, Nakayama K.
  • Journal Title: Asia Pac Allergy Volume: 11 Issue: 3 Pages: e24-e24
  • DOI: 10.5415/apallergy.2021.11.e24
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypereosinophilic syndrome with abundant Charcot-Leyden crystals in spleen and lymph nodes. (2020)
  • Author(s): Takeda M, Ueki S, Yamamoto Y, Nara M, Fukuchi M, Nakayama K, Omori Y, Takahashi N, Hirokawa M.
  • Journal Title: Asia Pac Allergy. Volume: 10(3) Issue: 3 Pages: e24-e24
  • DOI: 10.5415/apallergy.2020.10.e24
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects ofSTAT3polymorphisms and pharmacokinetics on the clinical outcomes of gefitinib treatment in patients with EGFR‐mutation positive non‐small cell lung cancer (2020)
  • Author(s): Yokota Hayato、Sato Kazuhiro、Sakamoto Sho、Okuda Yuji、Asano Mariko、Takeda Masahide、Nakayama Katsutoshi、Miura Masatomo
  • Journal Title: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics Volume: 45 Issue: 4 Pages: 652-659
  • DOI: 10.1111/jcpt.13173
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ABCG2 C421A polymorphisms affect exposure of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib (2020)
  • Author(s): Sakamoto Sho、Sato Kazuhiro、Takita Yuri、Izumiya Yuka、Kumagai Naho、Sudo Kazuhisa、Hasegawa Yukiyasu、Yokota Hayato、Akamine Yumiko、Okuda Yuji、Asano Mariko、Takeda Masahide、Sano Masaaki、Miura Masatomo、Nakayama Katsutoshi
  • Journal Title: Investigational New Drugs Volume: 38 Issue: 6 Pages: 1687-1695
  • DOI: 10.1007/s10637-020-00946-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ALLERGIC INFLAMMATORY DISEASES WITH LUMINAL EOSINOPHILIA AND EXTRACELLULAR TRAP CELL DEATH (ETOSIS) (2019)
  • Author(s): Ueki S, Takeda M.
  • Journal Title: Japanese Journal of Allergology Volume: 68 Issue: 9 Pages: 1126-1131
  • DOI: 10.15036/arerugi.68.1126
  • NAID: 130007743900
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
• [Journal Article] An autopsy case of anaplastic lymphoma kinase-positive lung cancer exacerbated in a short period of time: a case report (2019)
  • Author(s): Takeda Masahide、Sato Kazuhiro、Sakamoto Sho、Suzuki Maya、Izumiya Yuka、Kumagai Naho、Sudo Kazuhisa、Okuda Yuji、Asano Mariko、Sano Masaaki、Omori Yasufumi、Nakayama Katsutoshi
  • Journal Title: Journal of Medical Case Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 118-118
  • DOI: 10.1186/s13256-019-2054-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Blepharoptosis Due to Sarcoidosis-Induced Horner Syndrome (2019)
  • Author(s): Takeda Masahide、Sato Kazuhiro、Sano Masaaki、Sakamoto Sho、Izumiya Yuka、Kumagai Naho、Sudo Kazuhisa、Asano Mariko、Okuda Yuji、Nakayama Katsutoshi
  • Journal Title: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 101-102
  • DOI: 10.1164/rccm.201807-1285im
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] EGPAの微小血栓におけるEETs / EETosisの証明 (2021)
  • Author(s): 竹田正秀, 植木重治, 橋本哲平, 上出庸介, 福地峰世, 宮部結, 菅野恭子, 竹内啓喜, 岡伸行, 中山勝敏, 谷口正実, 松井聖
  • Organizer: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 慢性好酸球性肺炎 (CEP) 患者のBALFに観察された好酸球ETosis (2020)
  • Author(s): 竹田正秀、坂本祥、佐藤一洋、植木重治、宮部結、佐野正明、奥田佑道、浅野真理子、長谷川幸保、熊谷奈保、廣川誠、中山勝敏
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症における好酸球の細胞死とヒストンのシトルリン化 (2020)
  • Author(s): 植木重治、福地峰世、上出庸介、宮部結、竹田正秀、嵯峨知生、小代田宗一、守時由起、 谷口正実、廣川誠
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 粘液産生機構から見た難治性喘息とPhosphoinositide 3-kinase γの関与 (2019)
  • Author(s): 竹田正秀、佐藤一洋、植木重治、丹典子、泉谷有可、熊谷奈保、坂本祥、須藤和久、長谷川幸保、浅野真理子、奥田佑道、佐野正明、中山勝敏
  • Organizer: 第93回閉塞性肺疾患研究会
• [Presentation] 喘息における粘液産生機構とPhosphoinositide 3-kinase γの関与 (2019)
  • Author(s): 竹田正秀、佐藤一洋、植木重治、丹典子、泉谷有可、熊谷奈保、坂本祥、須藤和久、長谷川幸保、浅野真理子、奥田佑道、佐野正明、中山勝敏
  • Organizer: 第53回東北アレルギー懇話会 in 宮城
• [Presentation] 気道上皮細胞からのサイトカイン産生, 粘液産生におけるPhosphoinositide 3-kinase γの関わり (2019)
  • Author(s): 竹田正秀、佐藤一洋、植木重治、丹典子、泉谷有可、熊谷奈保、坂本祥、須藤和久、長谷川幸保、浅野真理子、奥田佑道、佐野正明、中山勝敏
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] in vitroにおけるシャルコー・ライデン結晶の形成機構 (2019)
  • Author(s): 竹田正秀、植木重治、福地峰世、宮部結、面川歩、嵯峨知生、守時由起、佐藤一洋、佐野正明、中山勝敏、廣川誠
  • Organizer: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 気道上皮細胞株からのサイトカイン産生および粘液産生機構におけるPhosphoinositide 3-kinase γの関与 (2019)
  • Author(s): 竹田正秀、佐藤一洋、植木重治、丹典子、泉谷有可、熊谷奈保、坂本祥、須藤和久、長谷川幸保、浅野真理子、奥田佑道、佐野正明、中山勝敏
  • Organizer: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [Presentation] 気道上皮細胞からのサイトカイン産生、粘液産生におけるPhosphoinositide 3-kinase γの関わり (2019)
  • Author(s): 竹田正秀、佐藤一洋、植木重治、丹典子、泉谷有可、熊谷奈保、坂本祥、須藤和久、長谷川幸保、浅野真理子、奥田佑道、佐野正明、中山勝敏
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の粘液栓における好酸球Extracellular traps (2018)
  • Author(s): 竹田 正秀、植木重治、福地峰世、今野 泰典、面川歩、嵯峨知生、嵯峨亜希子、守時由起、廣川誠、蛇澤晶、浅野浩一郎
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の粘液栓における好酸球Extracellular traps(ETs) (2018)
  • Author(s): 竹田正秀、植木重治ほか
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] ABPA患者の粘液栓におけるextracellular traps(ETs)の証明 (2017)
  • Author(s): 竹田正秀、植木重治ほか
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2017