Molecular analysis for pathogenesis of SubAB produced by Enterohemorrhagic Escherichia coli through the inhibitory effects on host innate immunity

• Project/Area Number: 17K10019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Infectious disease medicine
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Tsutsuki Hiroyasu 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (40586608)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 腸管出血性大腸菌 / Subtilase cytotoxin / 自然免疫 / インフラマソーム / 小胞体ストレス / 宿主防御機構 / 細菌毒素

Outline of Final Research Achievements

Subtilase cytotoxin (SubAB), a toxin produced by Enterohemorrhagic Escherichia coli, induces cytotoxicity through Endoplasmic reticulum (ER) stress. Here we investigated the molecular mechanisms of inhibitory effects of SubAB on host innate immunity. We found that SubAB inhibited IL-1β production and inflammasome activation in macrophages. As a result of mouse infection model, SubAB increased the number of pathogenic bacteria in mouse feces. These data suggested that SubAB enhance EHEC colonization through inhibition of host innate immunity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

腸管出血性大腸菌(EHEC)の主な病原因子は志賀毒素であり、血清型O157が最も知られているが、O111やO104など様々な血清型のEHECも集団食中毒を起こしている。近年、新たな毒素SubABを産生するO113などが臨床患者から検出される事例が増加している。これまでEHEC感染病態におけるSubABの役割は不明であり、制御法は開発されていない。本研究提案は、EHEC 感染病態におけるSubAB の役割を解明することで、新たな治療戦略の立案に役立つ。未知の炎症機構の発見にも繋がり、細菌学研究にとどまらず、病態生理・感染症学分野を含む臨床応用研究領域に全く新しい知見を与えることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Preparation of Biodegradable PLGA-Nanoparticles Used for pH-Sensitive Intracellular Delivery of an Anti-inflammatory Bacterial Toxin to Macrophages (2020)
  • Author(s): Harada Ayaka、Tsutsuki Hiroyasu、Zhang Tianli、Lee Ruda、Yahiro Kinnosuke、Sawa Tomohiro、Niidome Takuro
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 68 Issue: 4 Pages: 363-368
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00917
  • NAID: 130007824942
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2020-04-01
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Involvement of protein disulfide isomerase in subtilase cytotoxin-induced cell death in HeLa cells (2020)
  • Author(s): Tsutsuki Hiroyasu、Zhang Tianli、Harada Ayaka、Rahman Azizur、Ono Katsuhiko、Yahiro Kinnosuke、Niidome Takuro、Sawa Tomohiro
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 525 Issue: 4 Pages: 1068-1073
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP modulates exocytosis in adrenal chromaffin cells (2020)
  • Author(s): Tsutsuki Hiroyasu、Kasamatsu Shingo、Kunieda Kohei、Ida Tomoaki、Sawa Tomohiro、Sasakawa Nobuyuki、Akaike Takaaki、Ihara Hideshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: in press Issue: 1 Pages: 225-230
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Pegylated Manganese Protoporphyrin as a Catalase Mimic and Its Therapeutic Application to Acetaminophen-Induced Acute Liver Failure (2019)
  • Author(s): Zhang Tianli、Fang Jun、Tsutsuki Hiroyasu、Ono Katsuhiko、Islam Waliul、Sawa Tomohiro
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 42 Issue: 7 Pages: 1199-1206
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00152
  • NAID: 130007672166
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2019-07-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gold-Treated Silver Nanoparticles Have Enhanced Antimicrobial Activity (2019)
  • Author(s): Harada Ayaka、Ichimaru Hiroaki、Kawagoe Takayuki、Tsushida Masayuki、Niidome Yasuro、Tsutsuki Hiroyasu、Sawa Tomohiro、Niidome Takuro
  • Journal Title: Bulletin of the Chemical Society of Japan Volume: 92 Issue: 2 Pages: 297-301
  • DOI: 10.1246/bcsj.20180232
  • NAID: 130007595735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced Cellular Polysulfides Negatively Regulate TLR4 Signaling and Mitigate Lethal Endotoxin Shock (2019)
  • Author(s): Zhang Tianli、Ono Katsuhiko、Tsutsuki Hiroyasu、Ihara Hideshi、Islam Waliul、Akaike Takaaki、Sawa Tomohiro
  • Journal Title: Cell Chemical Biology Volume: in press Issue: 5 Pages: 686-698.e4
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanism of inhibition of Shiga-toxigenic Escherichia coli SubAB cytotoxicity by steroids and diacylglycerol analogues (2018)
  • Author(s): Yahiro Kinnosuke、Nagasawa Sayaka、Ichimura Kimitoshi、Takeuchi Hiroki、Ogura Kohei、Tsutsuki Hiroyasu、Shimizu Takeshi、Iyoda Sunao、Ohnishi Makoto、Iwase Hirotaro、Moss Joel、Noda Masatoshi
  • Journal Title: Cell Death Discovery Volume: 4 Issue: 1 Pages: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41420-017-0007-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Gold Coating of Silver Nanoplates for Enhanced Dispersion Stability and Efficient Antimicrobial Activity against Intracellular Bacteria (2018)
  • Author(s): Ichimaru Hiroaki、Harada Ayaka、Yoshimoto Soichiro、Miyazawa Yuta、Mizoguchi Daigou、Kyaw Kaung、Ono Katsuhiko、Tsutsuki Hiroyasu、Sawa Tomohiro、Niidome Takuro
  • Journal Title: Langmuir Volume: 34 Issue: 35 Pages: 10413-10418
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.8b00540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reactive Persulfides from Salmonella Typhimurium Downregulate Autophagy-Mediated Innate Immunity in Macrophages by Inhibiting Electrophilic Signaling (2018)
  • Author(s): Khan Shahzada、Fujii Shigemoto、Matsunaga Tetsuro、Nishimura Akira、Ono Katsuhiko、Ida Tomoaki、Ahmed Khandaker Ahtesham、Okamoto Tatsuya、Tsutsuki Hiroyasu、Sawa Tomohiro、Akaike Takaaki
  • Journal Title: Cell Chemical Biology Volume: 25 Issue: 11 Pages: 1403-1413
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reactive Cysteine Persulphides: Occurrence, Biosynthesis, Antioxidant Activity, Methodologies, and Bacterial Persulphide Signalling (2018)
  • Author(s): Sawa Tomohiro、Ono Katsuhiko、Tsutsuki Hiroyasu、Zhang Tianli、Ida Tomoaki、Nishida Motohiro、Akaike Takaaki
  • Journal Title: Advances in Microbial Physiology Volume: 72 Pages: 1-28
  • DOI: 10.1016/bs.ampbs.2018.01.002
  • ISBN: 9780128144138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinの病原性発現におけるレドックス調節機構 (2020)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、伊豫田 淳、大西 真、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第93回日本細菌学会総会
• [Presentation] Subtilase cytotoxinによる宿主自然免疫抑制を介した病原性発現機構の解析 (2020)
  • Author(s): 津々木博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第19回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinが誘導する自然免疫抑制シグナルの解析 (2019)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、野田 公俊、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第92回日本細菌学会総会
• [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素SubABによる自然免疫抑制を介した病原性発現機構の解析 (2019)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、小野 勝彦、八尋 錦之助、居原 秀、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第19回日本NO学会
• [Presentation] マウス感染モデルを用いた腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinの機能解析 (2018)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、野田 公俊、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第91回日本細菌学会総会
• [Presentation] Subtilase cytotoxin (SubAB)による宿主の自然免疫抑制機構の解析 (2018)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、小野 勝彦、八尋 錦之助、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、赤池 孝章、野田 公俊、澤 智裕
  • Organizer: 第65回トキシンシンポジウム
• [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinによる宿主自然免疫抑制機構の解明 (2018)
  • Author(s): 津々木 博康
  • Organizer: 第27回内毒素LPS研究会
  • Invited
• [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinによるNLRP3インフラマソームの活性化抑制機構 (2018)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第71回日本細菌学会九州支部総会
• [Presentation] PROTECTION OF MICE AGAINST LETHAL ENDOTOXIN SHOCK BY NOVEL PERSULFIDE DONORS BASED ON N-ACETYL-L-CYSTEINE. (2018)
  • Author(s): Tsutsuki H., Zhang T., Ono K., Ihara H., Akaike T., Sawa T.
  • Organizer: 10th International Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マウス感染モデルを用いた腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinの解析 (2018)
  • Author(s): 津々木博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、野田 公俊、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第17回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] Functional in vivo analysis of Subtilase cytotoxin by means of murine infection model (2018)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、 伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、野田 公俊、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第91回日本細菌学会総会
• [Presentation] 腸管出血性大腸菌が産生する毒素Subtilase cytotoxinによるNLRP3インフラマソームの活性化抑制機構 (2017)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、小野 勝彦、八尋 錦之助、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、野田 公俊、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第17回日本NO学会総会
• [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinによる小胞体ストレスを介したNLRP3インフラマソームの活性化抑制機構 (2017)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、小野 勝彦、八尋 錦之助、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、野田 公俊、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第28回日本生体防御学会学術総会
• [Presentation] Subtilase cytotoxin (SubAB)による小胞体ストレスを介したNLRP3インフラマソーム抑制機構の解析 (2017)
  • Author(s): 津々木博康、張 田力、小野 勝彦、八尋 錦之助、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、赤池 孝章、野田 公俊、澤 智裕
  • Organizer: 第64回トキシンシンポジウム
• [Presentation] マウス感染モデルを用いた腸管出血性大腸菌毒素Subtilase cytotoxinの機能解析 (2017)
  • Author(s): 津々木 博康、張 田力、八尋 錦之助、小野 勝彦、伊豫田 淳、勢戸 和子、大西 真、赤池 孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第 70 回 日本細菌学会九州支部総会
• [Book] 生体の科学（特集 タンパク質・核酸の分子修飾） (2018)
  • Author(s): 津々木博康、澤 智裕、居原 秀
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 公益財団法人金原一郎記念医学医療振興財団/医学書院
• [Remarks]
  • URL: http://kumadai-bisei.com/