Pathogenesis, Diagnosis and treatment of lysosomal diseases by Biomarker Analysis

• Project/Area Number: 17K10067
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Southen Tohoku Research Institute for Neuroscience
• Principal Investigator: Eto Yoshikatsu 一般財団法人脳神経疾患研究所, 先端医療研究センター, センター長 (50056909)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): WU CHEN 一般財団法人脳神経疾患研究所, 先端医療研究センター, 研究員 (90790840) ; HOSSAIN ARIF 一般財団法人脳神経疾患研究所, 先端医療研究センター, 研究員 (40777893) ; 柳澤 比呂子 一般財団法人脳神経疾患研究所, 先端医療研究センター, 研究員 (60416659)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ライソゾーム病 / NPC / ファブリ病 / バイオマーカー / オキシステロール、 / iPS細胞 / タンデムMS / Niemann-Pick C病 / 蓄積脂質 / lysoGb3 / oxysterol / TEM解析 / ゴーシェ病 / ニーマンピック病 / iPS細胞作製 / プロテオミクス / NPC病 / iPS cells / MS/MS / lysosomal disease

Outline of Final Research Achievements

Among various lysosomal diseases,we studied Niemann-Pick C(NPC)disease to measure plasma biomarkers such as oxysterol 7KC,lysosphingomyelin and bile acid 506 measured by tandem MS.We also generated iPS cells of NPC patients by Sendai virus and differentiated into neuroprogenitor cells/neuron and examined their relationship with their pathological conditions studied by electron microscopy and also determination of various biomarkers including lipids and proteome analysis in neuroprogenitor cells and mature neurons by tandem MS.Our data including lipid anlaysis and proteome analysis in these neural progenitor cells derived from NPC iPS cells by tandem MS indicated that 6 proteins in NPC progenitor cells were increased, specifically and may related to abnormal proteome metabolism in NPC neuronal cells.Furthermore, treatment by various candidate compounds may change these abnormal metabolism in neural cells derived from NPC iPS cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ライソゾーム病の内ニーマンピツクＣ（ＮＰＣ）病の各種血清バイオマーカーをタンデムＭＳで測定することにより患者の早期診断をし、治療に結びつけることが可能である。又NPC　iPS細胞から神経細胞などへの分化研究により、ＮＰＣの神経障害の
メカニズムをNPCiPSから分化した神経幹細胞の脂質代謝並びにプロテオゾーム解析をタンデムマスで一斉分析を行い、細胞内での脂質並びにプロテオミクスの異常を明らかにすることが出来た。今後神経細胞の治療に伴う、プロテオミクス効果を確認することが可能になり、病態解明と共に治療効果を明らかにすることができる。

Research Products

• [Journal Article] Dysregulated DNA methylation of GLA gene was associated with dysfunction of autophagy. (2019)
  • Author(s): Yanagisawa H, Hossain MA, Miyajima T, Nagao K, Miyashita T, Eto Y.
  • Journal Title: Molecular Genetics Metabolism Volume: S1096-7192(19) Pages: 30014-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Future clinical and biochemical predictions of Fabry disease in females by methylation studies of the GLA gene. (2019)
  • Author(s): Hossain MA, Wu C, Yanagisawa H, Miyajima T, Akiyama K, Eto Y.
  • Journal Title: Mol. Genet. Metab. Rep. Volume: 2019
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diagnostic performance evaluation of sulfate-conjugated cholesterol metabolites as urinary biomarkers of Niemann-Pick disease type C (2019)
  • Author(s): Maekawa M, Narita A, Jinnoh I, Iida T, Marquardt T, Mengel E, Eto Y, Clayton PT, Yamaguchi H, Mano N.
  • Journal Title: Clin Chim Acta Volume: 494 Pages: 58-63
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phenotypic variability of Niemann-Pick disease type C including a case with clinically pure schizophrenia: a case report. (2018)
  • Author(s): 1.Kawazoe T, Yamamoto T, Narita A, Ohno K, Adachi K, Nanba E, Noguchi A, Takahashi T, Maekawa M, Eto Y, Ogawa M, Murata M, Takahashi Y. Phenotypic variability of Niemann-Pick disease type C including a case with clinically pure schizophrenia: a case report. BMC Neurol. 2018 Aug 17;18(1):117.
  • Journal Title: BMC Neurol. Volume: 2018 Aug 1718(1) Pages: 117-117
• [Journal Article] A Case of Adult-onset Pompe Disease with Cerebral Stroke and Left Ventricular Hypertrophy. (2018)
  • Author(s): Hossain MA, Miyajima T, Akiyama K, Eto Y
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Volume: Dis. 2018 Nov
• [Journal Article] The beneficial effects of long-term enzyme replacement therapy on cardiac involvement in Japanese Fabry patients. (2018)
  • Author(s): 3.Hongo K, Ito K, Date T, Anan I, Inoue Y, Morimoto S, Ogawa K, Kawai M, Kobayashi H, Kobayashi M, Ida H, Ohashi T, Taniguchi I, Yoshimura M, Eto Y.
  • Journal Title: Mol Genet Metab. Volume: 2018 Jun;124(2) Pages: 143-151
• [Journal Article] P-Tau and Subunit c Mitochondrial ATP Synthase Accumulation in the Central Nervous System of a Woman with Hurler-Scheie Syndrome Treated with Enzyme Replacement Therapy for 12 Years. (2018)
  • Author(s): 4.Kobayashi H, Ariga M, Sato Y, Fujiwara M, Fukasawa N, Fukuda T, Takahashi H, Ikegami M, Kosuga M, Okuyama T, Eto Y, Ida H.
  • Journal Title: JIMD Rep. Volume: 2018;41 Pages: 101-107
• [Journal Article] Characteristics of PPT1 and TPP1 enzymes in neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) 1 and 2 by dried blood spots (DBS) and leukocytes and their application to newborn screening. (2018)
  • Author(s): 5.Itagaki R, Endo M, Yanagisawa H, Hossain MA, Akiyama K, Yaginuma K, Miyajima T, Wu C, Iwamoto T, Igarashi J, Kobayashi Y, Tohyama J, Iwama K, Matsumoto N, Shintaku H, Eto Y.
  • Journal Title: Mol Genet Metab. Volume: 2018 May;124(1) Pages: 64-70
• [Journal Article] Characteristics of PPT1 and TPP1 enzymes in neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) 1 and 2 by dried blood spots (DBS) and leukocytes and their application to newborn screening. (2018)
  • Author(s): Itagaki R, Endo M, Yanagisawa H, Hossain MA, Akiyama K, Yaginuma K, Miyajima T, Wu C, Iwamoto T, Igarashi J, Kobayashi Y, Tohyama J, Iwama K, Matsumoto N, Shintaku H, Eto Y.
  • Journal Title: Mol Genet Metab. Volume: S1096-7192(18) Issue: 1 Pages: 30154-9
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.03.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The severe clinical phenotype for a heterozygous Fabry female patient correlates to the methylation of non-mutated allele associated with chromosome 10q26 deletion syndrome. (2017)
  • Author(s): Hossain MA, Yanagisawa H, Miyajima T, Wu C, Takamura A, Akiyama K, Itagaki R, Eto K, Iwamoto T, Yokoi T, Kurosawa K, Numabe H, Eto Y.
  • Journal Title: Molecular Genetics and Metabolism Volume: 120 Issue: 3 Pages: 173-179
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.01.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Application of a diagnostic methodology by quantification of 26:0 lysophosphatidylcholine in dried blood spots for Japanese newborn screening of X-linked adrenoleukodystrophy. (2017)
  • Author(s): Wu C, Iwamoto T, Igarashi J, Miyajima T, Hossain MA, Yanagisawa H, Akiyama K, Shintaku H, Eto Y.
  • Journal Title: Mol Genet Metab Rep. Volume: １１ Pages: 115-118
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2017.06.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early onset of Fazio-Londe syndrome: the first case report from the Arabian Peninsula. (2017)
  • Author(s): Hossain MA, Obaid A, Rifai M, Alem H, Hazwani T, Al Shehri A, Alfadhel M, Eto Y, Eyaid W.
  • Journal Title: Hum Genome Volume: 4 Issue: 1 Pages: 17018-17018
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.18
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] L-leucine and SPNS1 coordinately ameliorate dysfunction of autophagy in mouse and human Niemann-Pick type C disease. (2017)
  • Author(s): Yanagisawa H, Ishii T, Endo K, Kawakami E, Nagao K, Miyashita T, Akiyama K, Watabe K, Komatsu M, Yamamoto D, Eto Y.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Issue: 1 Pages: 15994-15994
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15305-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ten-year-long enzyme replacement therapy shows a poor effect in alleviating giant leg ulcers in a male with Fabry disease. (2017)
  • Author(s): Okada J, Hossain MA, Wu C, Miyajima T, Yanagisawa H, Akiyama K, Eto Y.
  • Journal Title: Mol Genet Metab Rep. Volume: 14 Pages: 68-72
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2017.12.004
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Development of neuropathological model using Niemann-Pick type C patient-derived iPSCs (2020)
  • Author(s): Saito R., Miyajima T., Wu Chen, M. Arif Hossain, Itagaki R., Akiyama K., Iwamoto T., Eto Y
  • Organizer: The 140th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
• [Presentation] Development of neuropathological model using Niemann-Pick type C patients derived iPSCs (2020)
  • Author(s): Saito R., Miyajima T., Wu Chen, M. Arif Hossain, Itagaki R., Akiyama K., Iwamoto T., Eto Y.,
  • Organizer: World symposium, 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DNA methylation study of GLA gene and its association with autophagy and clinical severity of heterozygous Fabry disease females. (2020)
  • Author(s): M. Arif Hossain, Wu Chen, Yanagisawa H., Miyajima T., Saito R., Akiyama K., Eto Y.
  • Organizer: World sy,mposiu, 2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] An update on biomarkers of 7-ketocholesterol, lyso-sphingomyelin, bile acid and glucosyl-sphingosine for Niemann-Pick disease type C (2020)
  • Author(s): Wu Chen, Iwamoto T. M. Arif Hossain, Akiyama K. Igarashi J., Miyajima T., Saito R., Eto Y.,
  • Organizer: World symposium, 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Future clinical and biochemical predictions of Fabry disease in females by methylation studies of the GLA gene.; M. Arif Hossain (2019)
  • Author(s): M. Arif Hossain, Wu Chen, Yanagisawa H., Miyajima T., Akiyama K., Saito R., Eto Y
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the Japanese Society for Inherited Metabolic Diseases
• [Presentation] 日本人 Fabry 病家系の遺伝子変異の研究：遺伝子変異－臨床病型相関と migalastat－amenable mutation 保有率 (2018)
  • Author(s): ○ 小林 正久 1, 金城 栄子 1, 大橋 十也 2, 衞藤 義勝 3, 井田 博幸 1 1 東京慈恵会医科大学 小児科, 2 東京慈恵会医科大学 総合医科学センター 遺伝子治療研究部 3 脳神経疾患研究所 先端医療研究センター
  • Organizer: 第６０回 日本先天代謝異常学会、岐阜、１１月８～１０、２０１８
• [Presentation] ○ ウーチェン 1,2,3, 岩本 武夫 4, ホセイン モハンマドアリフ 1,3, 宮島 任司 1,2, 秋山けい子 1 柳澤比呂子 1, 五十嵐純子 2, 衛藤 義勝 3 1 一般財団法人脳神経疾患研究所先端医療研究センター, 2 アンジェス株式会社希少疾患研究所 3 東京慈恵医科大学, 4 東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター基盤研究施設（分子細胞生物学） (2018)
  • Author(s): ２．ファブリー病患者の重症度・年齢・酵素補充療法による抗体価と血漿・血清中の LysoGb3 と の相関関係
  • Organizer: 第６０回 日本先天代謝異常学会、岐阜、１１月８～１０、２０１８
• [Presentation] ○ 板垣 里奈 1, 岩本 武夫 3, ホサイン モハンマド アリフ 1, 柳澤比呂子 1, 宮島 任司 1,2 ウ チェン 1,2, 秋山けい子 1, 新宅 治夫 4, 衛藤 義勝 1 1 先端医療研究センター & 遺伝病治療研究所, 2 アンジェス株式会社 希少疾患研究所 3 東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター基盤研究施設 4 大阪市立大学大学院医学研究科 (2018)
  • Author(s): DBS によるてんかん患者の神経セロイドリポフスチン症 （NCL） I, II 型ハイリスクスクリーニ ングおよび病態解析
  • Organizer: 第６０回 日本先天代謝異常学会、岐阜、１１月８～１０、２０１8
• [Presentation] ニーマンピックC型の診断バイオマーカー：血清Lysosphongomyelin 測定の有用性に関する研究 (2017)
  • Author(s): 衞藤義勝, Chen Wu, 岩本武夫, 柳澤比呂子, 秋山けい子, 宮島任司, 五十嵐純子, Mohammad Arif Hossain
  • Organizer: 第31回日本小児脂質研究会学術集会
• [Presentation] 重度ヘテロ結合Fabry女性の予測診断に向けたメチル化に関する研究 (2017)
  • Author(s): Mohammad Arif Hossain, Chen Wu, 宮島任司, 柳澤比呂子, 秋山けい子, 岩本武夫, 衞藤義勝.
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第62回大会
• [Presentation] PL6-Plenary Session 6-Trends in organelle disease (2017)
  • Author(s): Chair :Y Eto
  • Organizer: September 8, ICIEM 2017 13th International Congress of Inborn Errors of Metabolism. Rio de Janeiro, Brazil.
• [Presentation] An adult onset Pompe Disease with cerebral stroke and left ventricular hypertrophy. (2017)
  • Author(s): Mohammad Arif Hossain, Takashi Miyajima, Keiko Akiyama, Hiroko Yanagisawa, Chen Wu, Takeo Iwamoto, Yoshikatsu Eto.
  • Organizer: 第22回日本ライソゾーム病研究会
• [Presentation] Application of Lysosphingomyelin Measuremane for Diagonosis of Japanese patients with Niemann Pick Type C by MS/MS. (2017)
  • Author(s): Chen Wu, 岩本武夫, 柳澤比呂子, 秋山けい子, 宮島任司, 五十嵐純子, Mohammad Arif Hossain, 衞藤義勝。
  • Organizer: 第22回日本ライソゾーム病研究会
• [Presentation] Special Lecture2. (2017)
  • Author(s): Yoshikatsu Eto, Moderator
  • Organizer: 第5回アジアLSDスクリーニング会議
• [Presentation] Special Lecture, Lysosomal Storage Disorders: A model of Innovate Drug Development for the Rare Genetic Disorders. (2017)
  • Author(s): Yoshikatsu Eto
  • Organizer: 2017 Annual Conference of Medical Genetics& Genomics at AMC.
• [Presentation] 神経変性疾患の遺伝子治療―今後の新しい治療展開 (2017)
  • Author(s): 特別講演 司会 衞藤義勝
  • Organizer: 第2回神経代謝病研究会
• [Presentation] 「脂質代謝異常に潜む治療可能な稀少疾患：ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（LAL-D）」 (2017)
  • Author(s): 教育セミナー 座長：衞藤義勝
  • Organizer: 第31回日本小児脂質研究会学術集会
• [Presentation] CpG アイランドのメチル化によるFabry ヘテロ接合女性患者の臨床表現型予測について (2017)
  • Author(s): Mohammad Arif Hossain, Chen Wu, 宮島任司, 柳澤比呂子, 秋山けい子, 岩本武夫, 衞藤義勝
  • Organizer: 日本先天代謝異常学会 10月 川越
• [Presentation] 女性ヘテロ結合ファブリー病患者におけるオートファジーとメチル化との関連 (2017)
  • Author(s): 柳澤比呂子, ホセイン・モハンマド・アリフ, 宮島任司, 秋山けい子, 衞藤義勝
  • Organizer: 日本先天代謝異常学会
• [Presentation] 多変量解析で得た新規診断マーカー候補によるニーマンピック病C型の診断 (2017)
  • Author(s): Chen Wu, 岩本武夫, 柳澤比呂子, 秋山けい子, 宮島任司, 五十嵐純子, Mohammad Arif Hossain, 衞藤義勝
  • Organizer: 日本先天代謝異常学会
• [Presentation] 乾燥濾紙血（DBS）を用いたムコ多糖症Ⅶ型（MPS Ⅶ）のハイリスクスクリーニングの検討 (2017)
  • Author(s): 宮島任司, 五十嵐純子, Chen Wu, 柳澤比呂子, Mohammad Arif Hossain, 秋山けい子, 濱﨑考史, 岩本武夫, 衞藤義勝
  • Organizer: 日本先天代謝異常学会
• [Presentation] 乾燥濾紙血（DBS）による神経セロイドリポフスチン症（NCL）Ⅰ/Ⅱ型 新生児スクリーニングの研究 (2017)
  • Author(s): 板垣里奈, 栁沼恵子, 遠藤昌弘, 秋山けい子, 柳澤比呂子, 岩本武夫, 新宅治夫, 衞藤義勝
  • Organizer: 日本先天代謝異常学会
• [Presentation] 乾燥濾紙血（DBS）を用いたムコ多糖症Ⅶ型（MPS Ⅶ）のハイリスクスクリーニングの検討 (2017)
  • Author(s): 宮島任司, 五十嵐純子, Chen Wu, 柳澤比呂子, Mohammad Arif Hossain,秋山けい子, 濱﨑考史, 岩本武夫, 衞藤義勝
  • Organizer: 日本先天代謝異常学会
• [Presentation] ファブリー病患者の年齢、性別、及び酵素補充療法に起因する抗体価と血漿中LysoGb3の相関関係 (2017)
  • Author(s): Chen Wu, 岩本武夫, Mohammad Arif Hossain, 宮島任司, 秋山けい子, 柳澤比呂子, 五十嵐純子, 衞藤義勝
  • Organizer: 日本先天代謝異常学会
• [Presentation] ニーマンピック病C型の診断：ハイリスクスクリーニングに関して (2017)
  • Author(s): 衞藤義勝
  • Organizer: 第120回日本小児科学会学術集会
• [Presentation] ポスター会場 知的障害を合併した重症型ファブリ病ヘテロ症例 (2017)
  • Author(s): フセイン・アリフ,衞藤 義勝他
  • Organizer: 第120回日本小児科学会学術集会
• [Presentation] Keynote presentation (2017)
  • Author(s): Yoshikatsu Eto
  • Organizer: 24-26 March 2017, Dublin, Ireland
• [Book] ライソゾーム病のすべて (2019)
  • Author(s): 衞藤 義勝
  • Total Pages: 151
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Book] 特集 ライソゾーム病 最新情報と将来展望 (2019)
  • Author(s): 衞藤 義勝
  • Total Pages: 1384
  • Publisher: 日本臨床社