幹細胞技術と遺伝子編集技術を組み合わせアルツハイマー病治療戦略を洗練させる

• Project/Area Number: 17K10299
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90335357)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735) ; 柳田 寛太 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 プロテオームリサーチプロジェクト, 特任研究員 (70467596)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / iPS技術 / プレセニリン / ゲノム編集技術 / アミロイドβペプチド / 患者細胞 / 精神神経科学

Outline of Annual Research Achievements

IPS幹細胞技術とCRISPR CAS9遺伝子編集技術を組み合わせ、ヒト神経細胞でのアルツハイマー病の分子メカニズムを解明し臨床応用のシーズとなる新たな治療戦略を探索する目的で研究を継続した。
γセクレターゼ活性をより正確に測定する方法を確立したうえで、γセクレターゼ阻害薬とされてきた治験薬のほとんどが、γセクレターゼを阻害するのではなくAβの分泌阻害薬であることを明らかにした。最近臨床治験の進んでいるBACE阻害薬については「γセクレターゼに影響を与えず」、「細胞内にAβの集積を来さない」、という設計通りの作用を発揮していることが明らかになった。この結果は現在進行中の治療薬の作用機序について詳細な検討でも何ら問題がないものを示すものである。
CRISPR CAS法を用いたゲノム遺伝子編集技術を用いてアルツハイマー病原因遺伝子プレセニリンKO細胞を作成し、その細胞のAβ産生がどのように変化するかを検討した。細胞内Aβ集積の増大、γバイプロダクトの低下、分泌Aβの低下が変異の種類によりパターンは異なるものの一貫して認められた。βAPP遺伝子を削除したiPS神経細胞を作成するなど遺伝子編集技術を用いて患者細胞を病原性の低い神経細胞に変化させることができないか試みた。βAPP遺伝子を削除したiPS神経細胞を作成したが、現時点では患者細胞特有の性質はみつかっていない。病原性がないと考えられる「βAPP遺伝子を削除したiPS神経細胞」による「患者細胞への効果、つまり病原性Aβ42低下効果」の検討を進めた。

Research Products

• [Journal Article] Presenilin 1 Regulates NF-κB Activation via Association with Breakpoint Cluster Region and Casein Kinase II. (2018)
  • Author(s): Tanaka Y, Sabharwal L, Ota M, Nakagawa I, Jiang JJ, Arima Y, Ogura H, Okochi M, Ishii M, Kamimura D, Murakami M.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 201(8) Issue: 8 Pages: 2256-2263
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701446
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Semagacestat Is a Pseudo-Inhibitor of γ-Secretase (2017)
  • Author(s): Tagami S, Yanagida K, Kodama TS, Takami M, Mizuta N, Oyama H, Nishitomi K, Chiu YW, Okamoto T, Ikeuchi T, Sakaguchi G, Kudo T, Matsuura Y, Fukumori A, Takeda M, Ihara Y, Okochi M.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 21 Issue: 1 Pages: 259-273
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.032
  • Peer Reviewed / Open Access