Radiation and immune checkpoint inhibition for the treatment of advanced rectal cancer with distant micrometastasis

• Project/Area Number: 17K10649
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: Horie Hisanaga 自治医科大学, 医学部, 教授 (20316532)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北山 丈二 自治医科大学, 医学部, 教授 (20251308) ; 鯉沼 広治 自治医科大学, 医学部, 准教授 (20382905) ; 山口 博紀 自治医科大学, 医学部, 教授 (20376445) ; 井上 賢之 自治医科大学, 医学部, 講師 (80375279)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 直腸癌 / 肺転移 / 放射線治療 / CD73 / 接着 / Abscopal effect / 放射線療法 / アデノシン / 免疫療法 / abscopal effect / 免疫放射線療法 / LuM1 / 癌 / 消化器外科学 / 小腸大腸肛門外科学

Outline of Final Research Achievements

LuM-1, a highly metastatic murine colon cancer, expresses CD73 with significantly enhanced expression after RT. Selective RT suppressed the growth of the irradiated sc tumor, but did not affect the growth of lung metastases which were shielded from RT. Anti-CD73 antibody alone did not produce antitumor effects. However, when combined with RT anti-CD73 further delayed the growth of sc tumors and suppressed the development of lung metastases presumably through abscopal effects. Splenocytes derived from RT+ anti-CD73 treated mice showed enhanced IFN-gamma production.
Immunohistochemical studies of irradiated human rectal cancer showed that high expression of CD73 in remnant tumor cells and/or stroma is significantly associated with worse outcome.
Adenosine plays an important role in the anti-tumor effects mediated by RT and that CD73/adenosine axis blockade may enhance the anti-tumor effect of RT, and improve the outcomes of patients with locally advanced rectal cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

直腸癌の術前放射線療法にCD73阻害抗体による免疫療法を付加することで、照射腫瘍だけでなく、Abscopal effectを介して遠隔転移の成長をも抑制する効果が得られることが動物実験で明らかになった。また、ヒト標本でのCD73の発現が予後と関連することが証明され、今後の進行直腸癌に対する術前療法を考える上で重要な基礎的知見が得られた。

Research Products

• [Journal Article] CD73 Blockade Enhances the Local and Abscopal Effects of Radiotherapy in a Murine Rectal Cancer Model (2020)
  • Author(s): Hidenori Tsukui, Hisanaga Horie, Koji Koinuma, Hideyuki Ohzawa, Yasunaru Sakuma, Yoshinori Hosoya, Hironori Yamaguchi, Kotaro Yoshimura, Alan Kawarai Lefor , Naohiro Sata , Joji Kitayama.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 20 Pages: 411-411
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CD73 targeting therapy enhances the antitumor effect of radiotherapy in rectal caner. (2019)
  • Author(s): Hidenori Tsukui, Hisanaga Horie, Naohiro Sata, Kitayama. Joji.
  • Organizer: The 5th JMU Workshop for Graduate Students 2019
• [Presentation] CD73 targeting therapy enhances the antitumor effect of radiotherapy in recral caner. (2019)
  • Author(s): Hidenori Tsukui., Hiedyuki Ohzawa., Hironori Yamaguchi., Sakuma. Yasunaru., Hiroshi Kawahira., Hisanaga Horie., Yoshinori Hosoya., Toshiki Mimura., Kotaro Yoshimura., Naohiro Sata., Joji Kitayama.
  • Organizer: 第18回自治医科大学シンポジウム2019
• [Presentation] 大腸癌所属リンパ節内のTリンパ球におけるPD-1の発現について． (2019)
  • Author(s): 津久井 秀則，齋藤 晶，東條 峰之，大澤 英之，佐久間 康成，細谷 好則，堀江久永，佐田 尚宏，北山 丈二．
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 放射線照射直腸癌におけるアデノシン及びアデノシン産生酵素CD73発現について Adenosine and adenosine producing 5'-Nucleotidase/CD73 in irradiated rectal cancer. (2019)
  • Author(s): 津久井 秀則，大澤 英之，山口 博紀，佐久間 康成，細谷 好則，堀江 久永，藤井 博文，佐田 尚宏，北山 丈二．
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 術前CRTと側方郭清による側方リンパ節転移の制御． (2019)
  • Author(s): 堀江 久永，鯉沼 広治，井上 賢之，田原 真紀子，巷野 佳彦，佐久間 康成，細谷 好則，味村 俊樹，北山 丈二，佐田 尚宏．
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会
• [Presentation] Expression of adenosine generating ecto-enzymes, CD39 and CD73 in tumor bearing mouse and irradiated cell line. (2018)
  • Author(s): Hidenori Tsukui, Hideyuki Ohzawa, Hironori Yamaguchi, Yasunaru Sakuma, Yoshinori Hosoya, Hisanaga Horie, Hirofumi Fuji, Naohiro Sata and Joji Kitayama.
  • Organizer: 第17回自治医科大学シンポジウム
• [Presentation] 担癌マウスリンパ節におけるアデノシン脱リン酸化酵素（ＣＤ39，ＣＤ73）発現についての解析(Expression of adenosine generating ecto-enzymes, CD39 and CD73, in lymphocytes in tumor bearing mouse.) (2018)
  • Author(s): 津久井秀則, 大澤英之, 山口博紀, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, 藤井博文, 佐田尚宏, 北山丈二
  • Organizer: 第77回日本癌学会総会記事
• [Presentation] 直腸癌術前化学放射線療法における治療前後末梢血好中球リンパ球による治療効果予測 (2018)
  • Author(s): 津久井秀則, 北山丈二, 森本光昭, 熊谷祐子, 佐田友藍, 清水徹一郎, 直井大志, 田原真紀子, 巷野佳彦, 森和亮, 伊藤誉, 井上賢之, 鯉沼広治, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, Alan Lefor, 佐田尚宏
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 放射線化学療法(CRT) 後の直腸癌組織におけるCD73の発現 (2018)
  • Author(s): 津久井秀則, 大澤英之, 山口博紀, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, 藤井 博文, 若月 優, 佐田尚宏, 北山丈二
  • Organizer: 第39回癌免疫外科研究会
• [Presentation] 放射線化学療法(CRT)後の直腸癌組織におけるCD73の発現 (2018)
  • Author(s): 津久井秀則, 大澤英之, 山口博紀, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, 藤井博文, 若月優, 佐田尚宏, 北山丈二
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Local irradiation with systemic anti-PD1 antibody may effectively suppress the micrometastasis in distant organ through the induction of abscopal effects. (2017)
  • Author(s): Hidenori Tsukui, Rihito Kanamaru, Ai Sadatomo, Daishi Naoi, Tetsuichiro Shimizu, Makiko Tahara, Katsusuke Mori, Homare Ito, Mitsuaki Morimoto, Yoshihiko Kono, Yoshiyuki Inoue, Hiroyuki Maruyama, Koji Koinuma, Hisanaga Horie, Yasunaru Sakuma, Yoshinori Hosoya, Naohiro Sata, Joji Kitayama.
  • Organizer: AACR 2017 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 当院における局所進行下部直腸癌に対する術前化学放射線療法の有用性と課題について (2017)
  • Author(s): 森本 光昭,津久井 秀則,熊谷 祐子,佐田 友藍,清水 徹一郎,直井 大志,田原 真紀子,巷野 佳彦,森 和亮,伊藤 誉,井上 賢之,鯉沼 広治,佐久間 康成,細谷 好則,北山 丈二,堀江 久永,Lefor Alan ,佐田 尚宏
  • Organizer: 第117回日本外科学会定期学術集会