The elucidation of the clinical significance and the mechanisms of acquired drug resistance with activated FA pathway in cancer cells

• Project/Area Number: 17K10782
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory surgery
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 園部 誠 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00432378)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 毛受 暁史 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (30527081)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: FA PatHway / 薬剤耐性化株 / ビノレルビン / 遺伝子発現 / 耐性化メカニズム / 薬剤耐性 / Focal Adhesion Pathway

Outline of Annual Research Achievements

平成３０年度は、ビノレルビンに対する耐性化メカニズムに関して、論文化された内容に沿って、さらなる臨床的解析を行い、有意な結果を得た。
我々は、昨年度までの研究の結果、肺癌細胞株において、ビノレルビン長期投与による、薬剤耐性化株を作成した。それらの網羅的遺伝子発現解析から、標的となる経路、遺伝子を見出し、ABCB1とFocal Adhesion経路の活性化が高度耐性化のメカニズムであることをin vitro実験により証明した。さらに、ABCB1阻害剤やDasatinibやSaracatinbといった臨床応用されているSrc family kinase（SFK）阻害剤を使用して、耐性化の克服が可能であることを実験的に証明した。しかし、約６０例のビノレルビンを術後補助療法に使用した肺癌切除例の解析では、pSFK発現量による群別に、無病生存期間、生存期間の違いは見られなかった。
今年度は、これらの臨床的検討をさらに深めることとした。昨年度 in vitro実験でSFKの中でも、cSrcとFynのknockdownによる耐性化克服の程度に相違が確認できた点から、SFKの中でもさらに個々の分子に絞った解析が必要と考えられた。特にFynのknockdownによる耐性化克服は著明であった。そのため、同一のコホートを用いた免疫染色をリン酸化Fyn及びABCB1の発現量で群分けし、臨床的予後解析を行った。その結果、ABCB1高発現群、pFyn高発現群で有意に予後不良となり、ビノレルビン耐性機序に関する仮説が臨床的にも裏付けられた。

Research Products

• [Journal Article] The synergistic role of ATP-dependent drug efflex pump and focal adhesion signaling pathways in vinorelbine resistance in lung cancer. (2018)
  • Author(s): 368.Nakanishi T, Menju T, Nishikawa S, Takahashi K, Miyata R, Shikuma K, Sowa T, Imamura N, Hamaji M, Motoyama H, Hijiya K, Aoyama A, Sato T, Chen-Yoshikawa TF, Sonobe M, Date H.
  • Journal Title: Cancer Medicne Volume: 7(2) Pages: 408-19
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adjuvant vinorelbine and cisplantin after complete resection of stage II and III non-small cell lung cancer: long-term follow-up of our study of Japanease patients. (2018)
  • Author(s): 371.Sonobe M, Hamaji M, Motoyama H, Menju T, Aoyama A, Chen-Yoshikawa TF, Sato T, Date H.
  • Journal Title: Surgery Today Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Second malignancy versus recurrence after complete resection of thymoma. (2018)
  • Author(s): 373.Hamaji M, Sozu T, Machida R, Omasa M, Menju T, Aoyama A, Sato T, Chen-Yoshikawa TF, Sonobe M, Date H.
  • Journal Title: Asian Cardiovasc Thorac Ann Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] horacoscopic rebiopsy to detect T790M mutation after postoperative recurrence. (2018)
  • Author(s): 376.Hamaji M, Motoyama H, Menju T, Chen-Yoshikawa TF, Sonobe M, Kim YH, Date H.
  • Journal Title: Interact Cardiovasc Thorac Surg Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The synergistic role of ATP-Dependent Drug efflux pnmp and focal adhesion signaling pathways in vinorelbine resistance in lung cancer (2017)
  • Author(s): Takao Nakanishi,Toshi Menjyu, Makoto Sonobe, 他14名
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: - Pages: 408-419
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Remarks] 京都大学呼吸器外科
  • URL: https://www.thoracic-kyoto-u.gr.jp