脳動脈瘤破裂予防を目指したinflammasomeに関する基礎的研究

• Project/Area Number: 17K10831
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurosurgery
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 多田 恵曜 徳島大学, 病院, 特任講師 (30547964)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 兼松 康久 徳島大学, 病院, 特任准教授 (90363142) ; 高麗 雅章 徳島大学, 病院, 特任助教 (60794013)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 脳・神経 / 脳動脈瘤 / inflammasome / 薬物治療 / 脳神経疾患 / 脳動脈瘤破裂 / Inflammasome / 選択的エストロゲン受容体作動薬

Outline of Annual Research Achievements

脳動脈瘤破裂予防に対する有効な薬物治療法はこれまでに報告されていなかった。申請者らは独自に確立したエストロゲン欠乏脳動脈瘤ラットモデルを確立し、様々な薬効の承認薬を用いて薬物治療効果を検討した結果、降圧薬のミネラロコルチコイド受容体阻害薬の有効性を見出し、臨床においてパイロット試験を行い、９㎜以下の未破裂脳動脈瘤に対して破裂抑制効果が認められることを初めて報告した（J Stroke Cerebrovasc Dis, 2018）。一方、破裂抑制効果のメカニズムについては詳細な検討が必要である。近年新たに確立した脳動脈瘤破裂モデルにおいて、破裂にはIL-1β, MMP-9が関与していることを報告している。IL-1βの活性化、炎症反応が誘導されるためにはinflammasome（NLRP3, ASC, Casp-1の複合体）の活性化が生じることから、本研究では脳動脈瘤破裂とinflammasomeとの関連性を明らかにする。次いでinflammasome活性化に対するエストロゲン受容体αあるいはβの役割について検討を進めることとした。現在、脳動脈瘤破裂およびモデルにおいて破裂好発部位では脳動脈瘤誘導６週後にはinflammasome構成分子NLRP3の高い発現が認められることを確認できている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

再現性のある脳動脈瘤破裂モデルが誘導され、破裂好発部位でのinflammasome構成分子NLRP3の高い発現を確認できている。また破裂好発部位でのIL-βやMMP-9 の発現も確認できている。

Strategy for Future Research Activity

破裂好発部位でのinflammasome構成分子NLRP3やIL-βやMMP-9 の発現とエストロゲン欠乏状態との関連性や、エストロゲン受容体発現との関連性を明らかにするための検討を行う。成果発表のため、国際学会参加や英文雑誌への投稿・掲載に努める。

Research Products

• [Journal Article] Treatment of Unruptured Cerebral Aneurysms with the Mineralocorticoid Receptor Blocker Eplerenone-Pilot Study (2018)
  • Author(s): 1.Nagahiro S, Tada Y, Satomi J, Kinouchi T, Kuwayama K, Yagi K, Nakajima K, Matsushita N, Miyamoto T, Yamaguchi T, Shimada K, Korai M, Mure H, Okayama Y, Abe T, Harada M, Kitazato KT, Kanematsu Y
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: -
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.03.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bazedoxifene, a selective estrogen receptor modulator, reduces cerebral aneurysm rupture in Ovariectomized rats (2017)
  • Author(s): Maekawa Hidetsugu、Tada Yoshiteru、Yagi Kenji、Miyamoto Takeshi、Kitazato Keiko T.、Korai Masaaki、Satomi Junichiro、Hashimoto Tomoki、Nagahiro Shinji
  • Journal Title: J Neuroinflammation Volume: 14 Pages: 197-204
  • DOI: 10.1186/s12974-017-0966-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pro-inflammatory Response Elicited by Porphyromonas Gingivalis Lipopolysaccharide Exacerbates the Rupture of Experimental Cerebral Aneurysms (2017)
  • Author(s): Miyamoto T, Kitazato K、Tada Y、Shimada K、Yagi K、 Korai、Maekawa H、Yamaguchi T、 Yoshioka S、 Kinouchi T、 Kanematsu Y、 Satomi J、Nagahiro S
  • Organizer: International Stroke Conference 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Treatment strategy and outcom of ruptured vertebral artery dissecting aneurysms (2017)
  • Author(s): Korai M, Kanematsu Y, Tada Y, Yamaguchi I, Yamamoto N, Yamamoto Y, Satomi J
  • Organizer: 14TH CONGRESS OF THE WORLD FEDERATION OF INTERVENTIONAL AND THERAPEUTIC NEURORADIOLOGY
  • Int'l Joint Research