induction of phenotypic shift of glioma to suppress invasion and to increase chemosensitivity

• Project/Area Number: 17K10866
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurosurgery
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 市川 智継 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10362964)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒住 和彦 岡山大学, 大学病院, 講師 (20509608) ; 安原 隆雄 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (50457214) ; 亀田 雅博 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (50586427) ; 藤井 謙太郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40799318)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 脳腫瘍学 / 浸潤 / 血管新生 / グリオーマ

Outline of Annual Research Achievements

悪性グリオーマの治療抵抗性の最大の原因となっている「浸潤性増殖」を克服する、新しい治療法を開発することを目的として本研究を開始した。まず、腫瘍細胞の多様性と表現型シフト(形質転換)を個別に再現する、我々のオリジナルの培養細胞と動物モデルを用いて、浸潤性を規定する遺伝子の探索を行った。本研究の特色と独創的な点は、(1)浸潤能と血管新生能において表現型の異なるペアのオリジナルの培養細胞と動物モデルを用いることと、(2)腫瘍細胞の形質転換誘導によって治療効果を得るという革新的な治療ストラテジーにある。
これまでの我々の研究結果から、腫瘍細胞におけるannexin A2 遺伝子の発現が血管新生に依存した細胞増殖に関与することを、マイクロアレイ解析の結果をもとに示しているが、本研究においては、まず同様のマイクロアレイの結果をもとに、annexin A2の発現に関連する遺伝子の解析を行った。その結果、fibroblast growth factor 13 (FGF13)遺伝子を、浸潤性を増強する遺伝子として同定し、更にグリオーマにおける機能的解析も行なうことができた。本研究の成果は誌上発表した。
つぎに、グリオーマ細胞へのannexin A2 遺伝子導入が「血管新生－浸潤シフト」という形質転換を誘導し、(1)腫瘍細胞の浸潤能抑制、(2)腫瘍細胞の薬剤感受性上昇というふたつの機序により抗腫瘍効果を発揮することを、培養細胞、動物モデルで示すために、annexin A2 遺伝子を持つウィルスベクターを作成した。これを用いて腫瘍細胞への遺伝子導入を行い、基礎的な実験と実験的治療を行った。

Research Products

• [Journal Article] Fibroblast growth factor 13 regulates glioma cell invasion and is important for bevacizumab-induced glioma invasion (2018)
  • Author(s): Otani Y , Ichikawa T , Kurozumi K , Inoue S , Ishida J, Oka T , Shimizu T , Tomita Y , Hattori Y , Uneda A, Matsumoto Y , Michiue H, Date I
  • Journal Title: Oncogene Volume: 37 Pages: 777-786
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Congenital Glioblastoma with Distinct Clinical and Molecular Characteristics: Case Reports and a Literature Review (2017)
  • Author(s): Kameda M, Otani Y, Ichikawa T, Shimada A, Ichimura K, Date I
  • Journal Title: World Neurosurg Volume: - Pages: 817.e5-817.e14
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.02.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PIK3R1Met326Ile germline mutation correlates with cysteine-rich protein 61 expression and poor prognosis in glioblastoma (2017)
  • Author(s): Otani Yoshihiro、Ishida Joji、Kurozumi Kazuhiko、Oka Tetsuo、Shimizu Toshihiko、Tomita Yusuke、Hattori Yasuhiko、Uneda Atsuhito、Matsumoto Yuji、Michiue Hiroyuki、Tomida Shuta、Matsubara Takehiro、Ichikawa Tomotsugu、Date Isao
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 7391-7391
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07745-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 乳児Atypical teratoid/rhabdid tumorに対する放射線治療および分子生物学的分類と予後との関連について (2017)
  • Author(s): 大谷理浩、市川智継、黒住和彦、安原隆雄、鷲尾佳奈、嶋田 明、片山敬久、勝井邦彰、柳井広之、伊達 勲
  • Journal Title: 脳神経外科 Volume: 45 Pages: 147-154
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 手術当日術全塞栓術が有用であった充実性小脳血管芽腫の2例 (2017)
  • Author(s): 桑原 研、市川智継、春間 純、菱川朋人、平松匡文、杉生憲志、伊達 勲
  • Journal Title: 脳神経外科 Volume: 45 Pages: 615-622
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 動物グリオーマモデルを用いた網羅的遺伝子解析による表現型規定遺伝子の探索 (2017)
  • Author(s): 市川智継、大谷理浩、松本悠司、黒住和彦、藤井謙太郎、清水俊彦、冨田祐介、服部靖彦、畝田篤仁、道上宏之、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第76回学術総会
• [Presentation] マウス脳腫瘍モデルを用いた、HSV1のin vivo環境での継代による改変 (2017)
  • Author(s): 藤井謙太郎、中島 大、黒住和彦、市川智継、伊達 勲、Ennio A Chiocca
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第76回学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bevacizumab治療におけるglioma浸潤規定因子delta-cateninの検討 (2017)
  • Author(s): 清水俊彦、黒住和彦、石田穣治、岡 哲生、大谷理浩、冨田祐介、服部靖彦、畝田篤仁、松本悠司、市川智継、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第76回学術総会
• [Presentation] PIK3R1 germline mutationはGBMにおけるCCN1発現および予後と相関する (2017)
  • Author(s): 松本悠司、大谷理浩、黒住和彦、藤井謙太郎、清水俊彦、冨田祐介、服部靖彦、畝田篤仁、道上宏之、市川智継、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第76回学術総会
• [Presentation] 小脳橋角部腫瘍に対する顕微鏡 - 内視鏡ハイブリッド手術（シンポジウム） (2017)
  • Author(s): 市川智継、藤井謙太郎、黒住和彦、亀田雅博、清水俊彦、伊達 勲
  • Organizer: 第24回（一社）日本神経内視鏡学会
• [Presentation] グリオーマ浸潤規定遺伝子FGF13の同定と動物モデルを用いた機能解析 (2017)
  • Author(s): 市川智継、大谷理浩、黒住和彦、藤井謙太郎、清水俊彦、冨田祐介、服部靖彦、畝田篤仁、松本悠司、道上宏之、伊達 勲
  • Organizer: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 動物モデルを用いた悪性グリオーマのangiogenesis-invasion shiftの機序解明 (2017)
  • Author(s): 松本悠司、市川智継、大谷理浩、黒住和彦、藤井謙太郎、石田穣治、清水俊彦、冨田祐介、服部靖彦、畝田篤仁、伊達 勲
  • Organizer: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] ガドリニウム造影剤反復投与に伴う脳のMRI信号変化─キレート型の違いによる変化─ (2017)
  • Author(s): 丸尾智子、市川智継、大谷理浩、伊達 勲、衣笠和孜
  • Organizer: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Bevacizumabの悪性グリオーマに伴う嚢胞に対する縮小効果とActivity of Daily Life （ADL）改善効果について (2017)
  • Author(s): 藤井謙太郎、市川智継、井上 智、黒住和彦、清水俊彦、大谷理浩、伊達 勲
  • Organizer: 第84回（一社）日本脳神経外科学会中国四国支部学術集会
• [Presentation] Annexin A2はグリオーマの表現型を規定する (2017)
  • Author(s): 市川智継、大谷理浩、松本悠司、黒住和彦、藤井謙太郎、石田穣治、清水俊彦、冨田祐介、服部靖彦、畝田篤仁、伊達 勲
  • Organizer: 第3回日本アネキシン研究会年会
• [Presentation] Fibroblast growth factor 13 regulates innate and bevacizumab-induced glioma cell invasion (2017)
  • Author(s): Ichikawa T , Otani Y , Kurozumi K , Shimizu T , Tomita Y , Hattori Y , Uneda A , Matsumoto Y , Michiue H , Date I
  • Organizer: The 14th Meeting of the Asian Society for Neuro-Oncology (ASNO 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Correlation between PIK3R1Met326lle mutation, cysteine-rich protein 61 expression and poor prognosis in glioblastoma (2017)
  • Author(s): Kurozumi K, Otani Y, Ishida J, Shimizu T, Tomita Y, Hattori Y, Uneda A, Matsumoto Y, Ichikawa T, Date I
  • Organizer: The 14th Meeting of the Asian Society for Neuro-Oncology (ASNO 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] δ-catenin modulates bevacizumab-induced glioma invasion (2017)
  • Author(s): Shimizu T , Kurozumi K , Ishida J , Oka T , Otani Y , Tomita Y , Hattori Y , Ichikawa T , Date I
  • Organizer: The 14th Meeting of the Asian Society for Neuro-Oncology (ASNO 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Book] デバイスとITを使いこなす脳神経外科手術 (2017)
  • Author(s): 市川智継、伊達 勲
  • Total Pages: 151
  • Publisher: メジカルビュー社
  • ISBN: 9784758315692