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受容体RANKにより制御される破骨細胞分化メカニズムの包括的解明

Research Project

Project/Area Number 17K10999
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Orthopaedic surgery
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

田口 祐  東京大学, 医科学研究所, 助教 (20549472)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords破骨細胞分化 / 骨代謝 / 細胞内シグナル伝達 / 破骨細胞 / シグナル伝達 / 骨代謝学 / 創薬
Outline of Annual Research Achievements

RANKの新規機能領域HCRの生理的機能を明らかにするために、HCRを欠失したRANKを発現する遺伝子改変マウス(HCR欠損マウス)を作出し、解析を行った。組織学的解析とマイクロCT解析の結果、HCR欠損マウスの骨は骨髄腔にまで硬組織が多く存在するなど野生型マウスの骨に比べて著しく骨量が増加していた。また、HCR欠損マウスから破骨前駆細胞を採取して検討したところ、野生型マウス由来細胞に比べて分化能が著しく低下していることがわかり、HCRが生理的条件下で破骨細胞分化に重要な役割を担っていることが示唆された。更に、シグナル伝達経路を解析したところHCRを欠失したRANKを刺激してから1時間以内のシグナル伝達においては野生型と差が見られず、HCRが生理的条件下でどのように分化に関与するかは今後の長時間シグナルの解析が必要であると判断した。また、RANK刺激で破骨細胞分化するRAW細胞をRANK刺激依存的に細胞死を起こすように改変した。そこにCRISPR/Cas9 Libraryを利用した網羅的な遺伝子欠損を起こさせ破骨細胞分化制御に関与する遺伝子の解明を目指した。その結果複数の候補遺伝子を得ているが、そのうち1つの遺伝子の欠損マウスの破骨前駆細胞の分化能を解析したところ、野生型細胞と比較して分化能に差が認められた。現在当該遺伝子欠損マウスの更なる解析を進め本遺伝子の骨代謝における生理的な役割の解明を目指している。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2019 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (7 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Wellcome Sanger Institute(英国)

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      2018 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] Wellcome Sanger Institute(United Kingdom)

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  • [Journal Article] TRAF6 maintains mammary stem cells and promotes pregnancy-induced mammary epithelial cell expansion2019

    • Author(s)
      Yamamoto Mizuki、Abe Chiho、Wakinaga Sakura、Sakane Kota、Yumiketa Yo、Taguchi Yuu、Matsumura Takayuki、Ishikawa Kosuke、Fujimoto Jiro、Semba Kentaro、Miyauchi Maki、Akiyama Taishin、Inoue Jun-ichiro
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 2 Issue: 1 Pages: 292-292

    • DOI

      10.1038/s42003-019-0547-7

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dok-3 and Dok-1/-2 adaptors play distinctive roles in cell fusion and proliferation during osteoclastogenesis and cooperatively protect mice from osteopenia2018

    • Author(s)
      Kajikawa Shuhei、Taguchi Yuu、Hayata Tadayoshi、Ezura Yoichi、Ueta Ryo、Arimura Sumimasa、Inoue Jun-ichiro、Noda Masaki、Yamanashi Yuji
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun

      Volume: 498 Issue: 4 Pages: 967-974

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.03.090

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A dithiol compound binds to the zinc finger protein TRAF6 and suppresses its ubiquitination.2017

    • Author(s)
      Koga, R., Radwan, M.O., Ejima, T., Kanemaru, Y., Tateishi, H., Ali, T.F.S., Ciftci, H.I., Shibata, Y., Taguchi, Y., Inoue, J., Otsuka, M., and Fujita, M.
    • Journal Title

      ChemMedChem

      Volume: 12 Issue: 23 Pages: 1935-1941

    • DOI

      10.1002/cmdc.201700399

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新規破骨細胞分化制御遺伝子スクリーニング系 の構築2018

    • Author(s)
      中野 裕希、田口 祐、井上 純一郎
    • Organizer
      第41回 日本分子生物学会年会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 骨代謝におけるInositol-trisphosphate 3-Kinase B (Itpkb)の役割解明2018

    • Author(s)
      鈴木 美香子、田口 祐、井上 純一郎
    • Organizer
      第41回 日本分子生物学会年会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 受容体 RANKによる破骨細胞分化の時空間的制御メカニズム2018

    • Author(s)
      田口 祐、平山 榕子、井上 純一郎
    • Organizer
      第41回 日本分子生物学会年会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 新規スクリーニングシステムによる破骨細胞分化阻害薬の同定2017

    • Author(s)
      田口 祐、井上 純一郎
    • Organizer
      第35回 日本骨代謝学会学術集会
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  • [Presentation] 破骨細胞形成の細胞融合におけるTRAF6依存性分子機構の解明2017

    • Author(s)
      弓桁 洋、田口 祐、井上 純一郎
    • Organizer
      第35回 日本骨代謝学会学術集会
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      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 受容体RANKによる破骨細胞分化の時空間的制御メカニズム2017

    • Author(s)
      田口 祐、平山 榕子、井上 純一郎
    • Organizer
      新学術領域「数理シグナル」 第1回 若手ワークショップ
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      弓桁 洋、田口 祐、井上 純一郎
    • Organizer
      新学術領域「数理シグナル」 第1回 若手ワークショップ
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  • [Remarks] Dr Kosuke Yusa | Group Leader

    • URL

      http://www.sanger.ac.uk/people/directory/yusa-kosuke

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      2018 Research-status Report 2017 Research-status Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2021-01-27  

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