Development of new therapeutic drug for osteoarthritis by drug repositioning

• Project/Area Number: 17K11009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: HATIPOGLU OMER FARUK 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 非常勤研究員 (90791765)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大月 孝志 岡山大学, 保健学研究科, 非常勤研究員 (10534802) ; 稲垣 純子 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (90271056) ; 廣畑 聡 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (90332791)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 変形性関節症 / ドラッグ・リポジショニング / 細胞外基質分解酵素 / 細胞外基質 / 細胞外マトリックス分解酵素 / 遺伝子 / 細胞外マトリックス

Outline of Final Research Achievements

In this study, we focused on the EMC-degrading enzymes that are important for osteoarthritis, and sought to find compounds that can inhibit the destruction of cartilage matrix by inhibiting the synthesis of EMC-degrading enzymes. We screened 400 kinds of pilot libraries provided by RIKEN.　Results of examining the effect of suppressing the expression of ECM-degrading enzymes compound X significantly suppressed the mRNA expression of four extracellular matrix degrading enzymes such as MMP3, MMP13, ADAMTS4, and ADAMTS9, which were induced by inflammation caused by the inflammatory cytokine IL-1β. It also significantly suppressed the expression of the enzyme COX2, which has a role in promoting inflammation.
It was considered that compound X may be effective in treating OA.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

変形性関節症（OA）は過度の力学的ストレスや加齢変化によって，関節破壊が生じる慢性炎症性疾患である。軟骨が消失することで疼痛や可動域制限等が生じ，患者の生活の質を著しく低下させるため，社会的にも重要な課題である。しかし，有力な治療法に乏しく，痛み止めなどの対症療法にとどまっている。今本研究では４００の化合物ライブラリーをOUMS-27(軟骨肉腫)に添加し、細胞外基質分解酵素のMMP-13及びADAMTS4.9, COX-2のmRNA発現量をリアルタイム定量PCR法及びwestern blot法にて検討した。スクリーニング検索を行った結果、有力な候補化合物を3つ決定した。

Research Products

• [Journal Article] Induction of CEMIP in chondrocytes by inflammatory cytokines: underlying mechanisms and potential involvement in osteoarthritis. (2020)
  • Author(s): Ohtsuki T, Hatipoglu OF, Asano K, Inagaki J, Nishida K, Hirohata S.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 21 Issue: 9 Pages: 3140-3140
  • DOI: 10.3390/ijms21093140
  • NAID: 120006860099
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deficiency of CD44 prevents thoracic aortic dissection in a murine model. (2020)
  • Author(s): Hatipoglu OF, Miyoshi T, Yonezawa T, Kondo M, Amioka N, Yoshida M, Akagi S, Nakamura K, Hirohata S, Ito H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Issue: 1 Pages: 6869-6869
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63824-9
  • NAID: 120006883500
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mechanical strain attenuates cytokine-induced ADAMTS9 expression via transient receptor potential vanilloid type 1 (2019)
  • Author(s): Ohtsuki T, Shinaoka A, Kumagishi-Shinaoka K, Asano K, Hatipoglu OF, Inagaki J, Takahashi K, Oohashi T, Nishida K, Naruse K, Hirohata S
  • Journal Title: Experimental Cell Research. Volume: 383 Issue: 2 Pages: 111556-111556
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111556
  • NAID: 120006842048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High molecular weight hyaluronan protects cartilage from degradation by inhibiting aggrecanase expression. (2018)
  • Author(s): Ohtsuki T, Asano K, Inagaki J, Shinaoka A, Kumagishi-Shinaoka K, Cilek MZ, Hatipoglu OF, Oohashi T, Nishida K, Komatsubara I, Hirohata S.
  • Journal Title: J Orthop Res Volume: 36 Issue: 12 Pages: 3247-3255
  • DOI: 10.1002/jor.24126
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Host-produced ADAMTS4 Inhibits Early-Stage Tumor Growth (2018)
  • Author(s): Asano K, Edamatsu M, Hatipoglu OF, Inagaki J, Ono M, Ohtsuki T, Oohashi T, Hirohata S.
  • Journal Title: Acta Medica Okayama Volume: 72 Issue: 3 Pages: 257-266
  • DOI: 10.18926/AMO/56071
  • NAID: 120006482820
  • URL: https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/56071
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Host-produced ADAMTS4 Inhibits Early- Stage Tumor Growth. (2018)
  • Author(s): Asano K, Edamatsu M, Hatipoglu OF, Inagaki J, Ono M, Ohtsuki T, Oohashi T, Hirohata S.
  • Journal Title: Acta Med. Okayama. Volume: 72（3）
  • NAID: 120006482820
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional analysis of ESM1 by siRNA knockdown in primary and metastatic head and neck cancer cells (2017)
  • Author(s): Bender Onur、Gunduz Mehmet、Cigdem Sadik、Hatipoglu Omer Faruk、Acar Muradiye、Kaya Mesut、Grenman Reidar、Gunduz Esra、Ugur Kadriye Serife
  • Journal Title: Journal of Oral Pathology & Medicine Volume: 47 Issue: 1 Pages: 40-47
  • DOI: 10.1111/jop.12648
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dose-dependent effects of adiponectin on ADAMTS-9 gene expression in human chondrocytes (2017)
  • Author(s): Yaykasli KO, Hatipoglu OF, Yaykasli E, Kaya E, Ozsahin M, Uslu M.
  • Journal Title: Bratislava Medical Journal Volume: 118 Issue: 07 Pages: 386-390
  • DOI: 10.4149/bll_2017_075
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ADAMTS1 null mice demonstrated omphalocele phenotypeAdamts1 was highly expressed in the ventral wall development (2019)
  • Author(s): Omer Faruk Hatipoglu, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Courtney M Nelson, Timothy J Mead, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Chang Lu, Yan Wanyu, Suneel S. Apte, Satoshi Hirohata
  • Organizer: ゴードンカンファレンス matrix metalloproteinase
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A431細胞の上皮間葉転換におけるマトリックス分解酵素の解析 (2019)
  • Author(s): 大月孝志、障子友理、児玉慎太郎、Wanyu Yan, Omer Faruk Hatipoglu, 西村拓人、立木美穂、稲垣純子、伊藤左智夫、片山博志、廣畑 聡
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ADAMTS1 KO mice have tougher skin and altered skin ECM content and structure (2019)
  • Author(s): Omer Faruk Hatipoglu, Ayumi Domoto, Ayaka Hamai, Lu Chang, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Critical role of ADAMTS1 in the development of vental wall (2019)
  • Author(s): Lu Chang, Omer Faruk Hatipoglu, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Liankun Sun, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] IL-1 beta treatment up-regulated CD9 in exosome and chondrocyte (2019)
  • Author(s): Wanyu Yan, Shintaro Kodama, Guole Liu, Takashi Ohtsuki, Omer Faruk Hatipoglu, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Junko Inagaki, Hiroshi Yamada, Takayuki Firumatsu, Keiichiro Nishida, Liankun Sun, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 軟骨細胞産生エクソソームの軟骨細胞への取り込み機構の解析 (2019)
  • Author(s): 兒玉慎太郎、Wanyu Yan、劉国楽、大月孝志、オメル・ファルク・ハティポール、西村拓人、立木美穂、稲垣純子、山田浩司、古松毅之、西田圭一郎、廣畑 聡
  • Organizer: Brainstorming-2019 at Carillon House
• [Presentation] 抗がん剤心毒性モデルにおける好酸球カチオン性タンパクの心保護効果 (2019)
  • Author(s): 西村 拓人、Hatipoglu Omer Faruk、大月 孝志、稲垣 純子、立木 美穂、Chang Lu、Yan Wanyu、池村 健太郎、児玉 慎太郎、廣畑 聡
  • Organizer: 第14回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [Presentation] 軟骨破壊を制御するmicroRNAの探索 (2019)
  • Author(s): 立木 美穂、Hatipoglu Omer Faruk、大月 孝志、稲垣 純子、西村 拓人、Chang Lu、Yan Wanyu、池村 健太郎、大岡 由佳、廣畑 聡
  • Organizer: 第14回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [Presentation] 抗がん剤心毒性モデルにおけるカチオン性タンパクの心筋保護効果 (2019)
  • Author(s): 西村拓人、立木美穂、池村健太郎、稲垣純子、大月孝志、オメル・ファルク・ハティポール、渡邊彰吾、廣畑 聡
  • Organizer: 第51回日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] RNA干渉法による特発性肺線維症に重要な分子のサイレンシング (2019)
  • Author(s): Hatipoglu Omer Faruk, Eyyup Uctepe, 池村健太郎、Esra Gunduz, Mehmet Gunduz, Muradiye Acar, 西村拓人、立木美穂、大月孝志、廣畑 聡
  • Organizer: 第51回日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] メカニカルストレスによるHYBID遺伝子の発現抑制 (2019)
  • Author(s): 大月 孝志、劉 国楽、西村 拓人、立木 美穂、岡田 真澄、品岡 玲、チレッキ メフメット、オメル ハティポール、稲垣 純子、古松 毅之、西田 圭一郎、下田 将之、岡田 保典、廣畑 聡
  • Organizer: 第32回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] MoleculeX siRNA attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2019)
  • Author(s): Omer Faruk Hatipoglu, Eyyup Uctepe, Kentaro Ikemura, Esra Gunduz, Mehmet Gunduz, Muradiye Acar, Takumi Nishimura, Miho Tachiki, Takashi Ohtsuki, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 51st Japan Society for Matrix Biology and Medicine
• [Presentation] Cardioprotective effect of eosinophil cationic protein in rat cardiotoxicity model caused by anti-cancer agent (2019)
  • Author(s): Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Omer Faruk Hatipoglu, Shogo Watanabe, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 51st Japan Society for Matrix Biology and Medicine
• [Presentation] メカニカルストレスによるHYBID遺伝子の発現抑制 (2019)
  • Author(s): 大月孝志、劉 国楽、西村拓人、立木美穂、岡田真澄、品岡 玲、チレッキ メフメット、オメル ハティポール、稲垣純子、古松毅之、西田圭一郎、下田将之、岡田保典、廣畑 聡
  • Organizer: 第32回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] 好酸球由来カチオン性タンパクの精製および酸化ストレス下での心筋芽細胞保護効果の検討 (2018)
  • Author(s): 西村拓人、立木美穂、 稲垣純子、Omer Faruk Hatipoglu、大月孝志、池村 健太郎、劉 国楽、廣畑 聡
  • Organizer: 第13回 日本臨床検査学教育学会学術大会
• [Presentation] Isolation and characterization of extracellular microvesicles in osteoarthritis (2018)
  • Author(s): Liu G, Ohtsuki T, Shinaoka A, Komatsu K, Notsu Y, Hatipoglu OF, Nishimura T, Inagaki J, Yamada H, Nishida K, Sun L, Hirohata S.
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Inflammatory cytokine induced HYBID (HYALURONAN-BINDING PROTEIN INVOLVED IN HYALURONAN DEPOLYMERAZATION) -Expression mechanism- (2017)
  • Author(s): Takashi Ohtsuki, Lyu Chen, Hiroyuki Yoshida, Akira Shinaoka, Kanae Kmagishi-Shinaoka, Mehmet Zeynel Cilek, Omer Faruk Hatipoglu, Junko Inagaki, Keiichiro Nishida, Yasunori Okada, Satoshi Hirohata
  • Organizer: HA2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ワークショップ２：がん微小環境の実体 がん微小環境におけるバーシカン分解酵素ADAMTSの局在と血管新生におけるバーシカンの意義. (2017)
  • Author(s): 浅野恵一、廣畑 聡、大月孝志、オメル・ファルク・ハティポール、稲垣純子、大橋俊孝
  • Organizer: 第49回 日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] ワークショップ３：関節の修復・再生 メカニカルストレスの軟骨細胞に及ぼす多彩な作用-マトリックス合成促進と炎症性サイトカイン誘導性マトリックス分解活性抑制 (2017)
  • Author(s): 大月孝志、品岡玲、熊岸-品岡加苗、メフメット・ゼイネル・チレッキ、オメル・ファルク・ハティポール、稲垣純子、西田圭一郎、廣畑 聡
  • Organizer: 第49回 日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] 炎症性サイトカイン誘導性マトリックス分解酵素発現のイオンチャネルを介した抑制とその機構解析 Inflammatory cytokine-induced matrix degrading enzymes expression were attenuated by mechanical stress through transient receptor potential cation channel (2017)
  • Author(s): 大月孝志、品岡 玲、品岡 加苗、Cilek Mehmet、Hatipoglu Omer、西村 拓人、稲垣 純子、西田 圭一郎、廣畑 聡
  • Organizer: 2017 年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）