Regulatory system of microRNA and ADAM12 expression in the process of joint remodeling

• Project/Area Number: 17K11010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: Nishida Keiichiro 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80284058)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大月 孝志 岡山大学, 保健学研究科, 非常勤研究員 (10534802) ; 廣畑 聡 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (90332791)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 軟骨代謝 / miRNA / 疾患修飾性OA治療薬 / メカニカルストレス / エピジェネティクス / ADAM12 / 新規疾患修飾性OA治療薬 / 関節リモデリング / microRNA / 軟骨細胞

Outline of Final Research Achievements

Adam12 was upregulated prior to Col10a1 during chondrogenic differentiation in wild-type ATDC5 cells. In Adam12-KO ATDC5 cells, following initiation of chondrogenic differentiation, we observed a reduction in Igf-1 expression along with an upregulation of hypertrophy-associated Runx2, Col10a1, and type X collagen protein expressions. In ATDC5 wild-type cells, stimulation with TGF-β1 upregulated the expressions of Adam12 and Igf-1 and downregulated the expression of Runx2. In contrast, in Adam12-KO ATDC5 cells, these TGF-β1-induced changes were suppressed. Adam12 overexpression resulted in an upregulation of Igf-1 and downregulation of Runx2 expression in ATDC5 cells. The findings suggest that ADAM12 has important role in the regulation of chondrocyte differentiation, potentially by regulation of TGF-β1-dependent signaling and that targeting of ADAM12 may have a role in management of abnormal chondrocyte differentiation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、軟骨細胞において、ADAM12がTGF-β依存性シグナルに関与し、肥大化に関連するRUNX2およびX型コラーゲン発現を抑制することで軟骨細胞分化を調節していることを示した。また、我々は, ヒトから採取した変形性関節症の骨棘組織において, 増殖期～肥大期の軟骨細胞にADAM12が局在することを突き止めている。このことは、ADAM12が変形性関節症の骨棘形成や関節リウマチにおける骨関節のリモデリングに関与していることを示唆する。また、miR-29bの人為的制御によって、ADAM12の発現が制御可能である可能性も示された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Edinburgh(英国)
• [Journal Article] Involvement of ADAM12 in Chondrocyte Differentiation by Regulation of TGF-β1-Induced IGF-1 and RUNX-2 Expressions (2019)
  • Author(s): Horita M, Nishida K, Hasei J, Furumatsu T, Sakurai M, Onodera Y, Fukuda K, Salter DM, Ozaki T.
  • Journal Title: Calcif Tissue Int Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 97-106
  • DOI: 10.1007/s00223-019-00549-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanical strain attenuates cytokine-induced ADAMTS9 expression via transient receptor potential vanilloid type 1 (2019)
  • Author(s): Ohtsuki T, Shinaoka A, Kumagishi-Shinaoka K, Asano K, Hatipoglu OF, Inagaki J, Takahashi K, Oohashi T, Nishida K, Naruse K, Hirohata S
  • Journal Title: Experimental Cell Research. Volume: 383 Issue: 2 Pages: 111556-111556
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111556
  • NAID: 120006842048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ADAM12 (2018)
  • Author(s): 堀田昌宏、西田圭一郎
  • Journal Title: 整形外科 Volume: 69 Pages: 848-848
• [Presentation] ADAM12はRUNX2を介した軟骨細胞肥大化の制御に重要である (2018)
  • Author(s): 堀田昌宏、西田圭一郎、長谷井嬢、古松毅之、尾﨑敏文
  • Organizer: 第36回日本骨代謝学会
• [Presentation] 軟骨分化制御による骨棘形成過程へのADAM12の関与 (2017)
  • Author(s): 堀田昌宏, 西田圭一郎, 長谷井嬢, 古松毅之, 宮澤慎一, 那須義久, 中原龍一, 竹下歩, 兼田大輔, 大橋秀基, 尾﨑敏文
  • Organizer: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会