エストロゲンの抗酸化作用に着目した新規尿路結石予防法の解明と臨床応用
| Project/Area Number |
17K11189
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Urology
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
広瀬 真仁 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (70529172)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 孝周 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40326153)
岡田 淳志 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (70444966)
濱本 周造 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (80551267)
海野 怜 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 臨床研究医 (40755683)
田口 和己 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00595184)
戸澤 啓一 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40264733)
郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2017)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 尿路結石 / ミトコンドリア傷害 / エストロゲン / 褐色脂肪細胞 / 酸化ストレス / Randall's plaque / 結石モデルマウス / 網羅的発現解析 / 細胞障害 / ミトコンドリア / オステオポンチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、結石形成初期の腎尿細管細胞のミトコンドリア変化を雌雄間で比較する予定であったが、NaAsO2誘導性腎障害に対して、エストロゲンがオートファジー活性を低下させることで雄の腎障害を増悪させるとする逆説的な報告(Kimura A, et al. Toxicology. 2016)と、FDG-PETによる脂肪組織の構成解析の結果、女性の褐色脂肪組織が男性より多いという報告(女性7.5％、男性3.1％)(Cypess AM, et al. N Engl J Med. 2009)を得たため、ヒト組織を含め観察項目を増やした。
①透過型電子顕微鏡観察で結石モデルマウス(雄)の障害を受けた腎尿細管細胞のミトコンドリアが尿細管管腔に集まり、結石の核となる可能性を認めた。また腎尿細管細胞へのシュウ酸Ca結晶の添加により、TOMM20 とSOD-1が有意に発現低下し、ミトコンドリア由来の活性酸素種は有意に増加した。
②結石モデルマウス(雄)での褐色脂肪組織の移植実験を行い、褐色脂肪組織除去群の結晶形成量は移植群と比較して有意に多かった。
③腎乳頭部プラーク生検を行い、網羅的遺伝子発現解析を行った。プラーク部では、ESR1が2倍以上に発現亢進し、IPAによる既知のパスウェイ解析では「アンドロゲンシグナル伝達・精子運動」関連遺伝子群が、疾患・機能解析では「内分泌系の発達と機能の分類、分子輸送、小分子生化学、ホルモン分泌」関連遺伝子群が増加した。
以上の結果から、結石形成の性差には、①ミトコンドリア傷害、②脂肪組織構成、③エストロゲンレセプターおよびアンドロゲン代謝が重要であると位置づけられたため、次年度以降の研究へと応用・展開させる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年の研究方針は、エストロゲンによる結石形成量の変化をミトコンドリア傷害の観点のみで評価する予定であった。しかし、腎障害とエストロゲンに関する逆説的な論文の発表と、女性での褐色脂肪組織の影響などの可能性が示唆されたため、その基礎知見となる結石形成に伴うミトコンドリア傷害の観察と、褐色脂肪組織の移植による結石形成量の減少を捉えた。さらにヒト結石形成部位での網羅的発現解析によって、エストロゲン関連遺伝子の発現変化を認めたことより、これらの知見を基に、本来の研究に観察項目を追加して実施するための準備が整ったと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本来のミトコンドリア傷害に関する観察に加え、褐色脂肪組織の評価、ならびにエストロゲン関連遺伝子発現の評価をしつつ、本実験を継続する。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
