唾液腺がんに対するCAR T細胞とNKT細胞の併用療法に関する橋渡し研究

• Project/Area Number: 17K11376
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Otorhinolaryngology
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 國井 直樹 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00456047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊原 史英 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (40779906) ; 本橋 新一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60345022)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: キメラ抗原受容体 / mesothelin / 免疫療法 / 唾液腺癌 / トランスレーショナル・リサーチ / がん免疫 / 唾液腺がん / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学 / 癌 / 移植・再生医療

Outline of Annual Research Achievements

唾液腺がんは稀少がんであり、多くの場合、放射線や抗がん薬に抵抗性であるため、進行がんに対する術後アジュバント療法や再発・転移・手術適応外症例に対する治療法が確立しておらず、新たな治療法の開発が急務である。
再発・進行がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療が様々な癌種で適応となり、がん免疫療法が実地診療で行われる様になってきた。免疫チェックポイント阻害薬は主にT細胞の免疫抑制を解除することにより臨床効果が得られるが、多くの担癌患者ではT細胞機能が強力に抑制されているために、チェックポイント阻害だけでは不十分であり、新たな免疫療法の確立が求められている。
キメラ抗原受容体（CAR）はT細胞に遺伝子導入することにより、強力な抗原特異的T細胞を大量に増殖させることが可能であり、未だ臨床試験の段階ではあるが、主にB細胞性悪性腫瘍に対して目覚ましい成果が報告されている。しかし、固形がんに対してはCAR T細胞療法単独では十分な効果を上げてはおらず、新たなアプローチが必要と考えられている。
我々はこれまで進行頭頸部がん患者を対象として、NKT細胞細胞系を用いた免疫療法に関する臨床試験を行ってきた。頭頸部扁平上皮癌患者に対する臨床試験では進行がんに対しても部分奏功症例を認めており、現在、第Ⅱ相試験にて有効性の確認を行っている。また、唾液腺がんに対しても第Ⅰ相試験を行っている状況であり、機会将来の臨床応用を目指している。
本研究では唾液腺がんに対する新規免疫療法として、CAR T細胞療法とNKT細胞療法の併用が効果的であるとの仮説に対して検証を行った。

Research Products

• [Journal Article] Activated iNKT cells enhance the anti-tumor effect of antigen specific CD8 T cells on mesothelin-expressing salivary gland cancer (2018)
  • Author(s): Makita Yuji、Kunii Naoki、Sakurai Daiju、Ihara Fumie、Motohashi Shinichiro、Suzuki Akane、Nakayama Toshinori、Okamoto Yoshitaka
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 18 Issue: 1 Pages: 1254-1254
  • DOI: 10.1186/s12885-018-5179-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunosuppressive property of submandibular lymph nodes in patients with head and neck tumors: differential distribution of regulatory T cells (2018)
  • Author(s): Sakurai D, Uchida R, Ihara F, Kunii N, Nakagawa T, Chazono H, Hanazawa T, Motohashi S, Okamoto Y
  • Journal Title: BMC Research Notes Volume: 11 Issue: 1 Pages: 479-479
  • DOI: 10.1186/s13104-018-3587-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD45RA-Foxp3high regulatory T cells have a negative impact on the clinical outcome of head and neck squamous cell carcinoma (2017)
  • Author(s): Ihara Fumie、Sakurai Daiju、Horinaka Atsushi、Makita Yuji、Fujikawa Akira、Sakurai Toshioki、Yamasaki Kazuki、Kunii Naoki、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori、Okamoto Yoshitaka
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother. Volume: 66 Issue: 10 Pages: 1275-1285
  • DOI: 10.1007/s00262-017-2021-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Frequent promoter hypermethylation associated with human papillomavirus infection in pharyngeal cancer. (2017)
  • Author(s): Nakagawa T, Matsusaka K, Misawa K, Ota S, Takane K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Shinohara K, Kunii N, Sakurai D, Hanazawa T, Matsubara H, Nakatani Y, Okamoto Y, Kaneda A.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 407 Pages: 21-31
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.08.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The efficacy of measuring the anti-moesin antibody titer in the patients with granulomatosis with polyangiitis limited to the upper respiratory tract. (2019)
  • Author(s): Naoki Kunii, Kazuo Suzuki, Wako Yumura, Kaori Tateyama, Kan Kishibe, Yasuaki Harabuchi, Yoshitaka Okamoto
  • Organizer: International vasculitis and ANCA workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] メソテリン特異的CART細胞と活性化NKT細胞を併用したがん免疫細胞療法の 有効性に関する前臨床研究 (2019)
  • Author(s): 國井直樹、伊原史英、松島可奈、飯沼智久、米倉修二、茶薗英明、櫻井大樹、花澤豊行、岡本美孝
  • Organizer: 第37回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
• [Presentation] メソテリン発現唾液腺がんに対するCART細胞と活性化NKT細胞を併用した免疫細胞療法に関する前臨床研究 (2018)
  • Author(s): 國井直樹、茶薗英明、岡本美孝
  • Organizer: 第63回日本唾液腺学会学術集会
• [Presentation] 上気道限局型多発血管炎性肉芽腫症における抗moesin抗体価測定の意義 (2018)
  • Author(s): 國井直樹、鈴木和男、湯村和子、立山香織、岸部幹、原渕保明、岡本美孝
  • Organizer: 第24回MPO研究会
• [Presentation] 診断に苦慮した上気道限局型多発血管炎性肉芽腫症における抗moesin抗体価の変動 (2018)
  • Author(s): 國井直樹、飯沼智久、櫻井利興、大木雄示、山﨑一樹、米倉修二、茶薗英明、櫻井大樹、花澤豊行、岡本美孝
  • Organizer: 第57回日本鼻科学会総会・学術講演会
• [Presentation] 上気道限局型多発血管炎性肉芽腫症の診断に抗moesin抗体価測定が有用であった1例 (2018)
  • Author(s): 國井直樹、飯沼智久、鈴木和男、湯村和子、立山香織、岸部幹、原渕保明、岡本美孝
  • Organizer: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 被裂喉頭蓋ヒダ切除により経口的に切除し得た咽喉頭表在がんT2症例３例 (2017)
  • Author(s): 國井直樹、茶薗英明、鈴木猛司、新井智之、吉川直子、米倉修二、櫻井大樹、花澤豊行、岡本美孝
  • Organizer: 日本耳鼻咽喉科臨床学会
• [Presentation] NKT細胞免疫系を利用した頭頸部扁平上皮癌患者に対する免疫細胞療法 (2017)
  • Author(s): 國井直樹、櫻井大樹、伊原史英、岡本美孝
  • Organizer: 第41回日本頭頸部癌学会
  • Invited
• [Presentation] 唾液腺がんに対するメソテリン特異的キメラ抗原受容体導入T細胞と活性化NKT細胞を併用したがん免疫療法 (2017)
  • Author(s): 國井直樹、蒔田勇治、伊原史英、中川拓也、山﨑一樹、茶薗英明、櫻井大樹、花澤豊行、岡本美孝
  • Organizer: 第118回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会