Development of a method for suppressing bone destruction targeting cholesterol acyltransferase.

• Project/Area Number: 17K11993
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Periodontology
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: Sakai Nobuhiro 昭和大学, 歯学部, 講師 (90286849)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高見 正道 昭和大学, 歯学部, 教授 (80307058) ; 古賀 貴子 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (90451905)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 脂質代謝 / 骨代謝 / 破骨細胞 / 骨密度 / 象牙質 / 骨芽細胞 / 歯学 / 再生医学 / 薬理学

Outline of Final Research Achievements

Antibiotics are mainly used as local therapeutic agents for chronic periodontal disease, but development of therapeutic agents for periodontal disease that promote bone regeneration is expected.
Recently, a selective inhibitor targeting a new molecule of cholesterol acyltransferase (ACAT) isozyme ACAT2 has been created as a novel lipid metabolism improving drug. As a result, ACAT2 inhibitors significantly reduced lipid markers.
In the osteoclast and osteoblast cultures had no effect on differentiation. The effect of increasing bone mass could not be observed in the experimental ovariectomized (OVX) mouse.On the other hand, in the mice fed a high-fat diet for a long period of time, pulp stenosis due to dentin thickness of the incisors was observed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

新規脂質代謝改善薬としてコレステロールアシル転移酵素（ACAT）のアイソザイム ACAT2を選択的に阻害する薬はスタチンと同程度に脂質代謝を改善できたことから新規脂質代謝改善薬として期待が高まる。これまでに脂質代謝改善であるスタチンには骨形成促進作用が報告され、骨粗鬆症治療薬として期待されたが効果は低かった。ACAT2阻害薬も破骨細胞の分化抑制を示したが動物実験においては骨形成作用は示さなかった。しかし骨代謝には影響を起こさず脂質代謝を改善できる新規薬と認可に向け、開発を進めることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Effects of lipid metabolism on mouse incisor dentinogenesis. (2020)
  • Author(s): Kurotaki, Y., Sakai, N., Miyazaki, T., Hosonuma, M., Sato, Y., Karakawa, A., Chatani, M., Myers, M., Suzawa, T., Negishi-Koga, T., Kamijo, R., Miyazaki, A., Maruoka, Y., Takami, M.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 5102-5102
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61978-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effects of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) on bone homeostasis in mice (2020)
  • Author(s): Kiyohara S, Sakai N, Handa K, Yamakawa T, Chatani M, Karakawa A, Azetsua Y, Munakata M, Ozeki M, Negishi-Koga T, Takami M
  • Journal Title: J. Oral Biosciences Volume: S1349-0079(20) Pages: 30046-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myelination during fracture healing in vivo in myelin protein zero (p0) transgenic medaka line (2020)
  • Author(s): Dodo Y, Chatani M, Azetsu Y, Hosonuma M, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M
  • Journal Title: Bone Volume: 133 Pages: 115225-115225
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115225
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Singleton-Merten Syndrome-like Skeletal Abnormalities in Mice with Constitutively Activated MDA5 (2019)
  • Author(s): Soda Nobumasa、Sakai Nobuhiro、Kato Hiroki、Takami Masamichi、Fujita Takashi
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 203 Issue: 5 Pages: 1356-1368
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biological Effects of Anti-RANKL Antibody and Zoledronic Acid on Growth and Tooth Eruption in Growing Mice (2019)
  • Author(s): Isawa M, Karakawa, Sakai N, Nishina S, Kuritani M, Chatani M, Negishi-Koga T, Sato M, Inoue M, Shimada Y, Takami M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9(1) Issue: 1 Pages: 19895-19895
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56151-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone loss caused by dopaminergic degeneration and levodopa treatment in Parkinson’s disease model mice (2019)
  • Author(s): Handa Kazuaki、Kiyohara Shuichi、Yamakawa Tomoyuki、Ishikawa Koji、Hosonuma Masahiro、Sakai Nobuhiro、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Tsuji Mayumi、Inagaki Katsunori、Kiuchi Yuji、Takami Masamichi、Negishi-Koga Takako
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 13768-13768
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50336-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with synthetic glucocorticoid impairs bone metabolism, as revealed by in vivo imaging of osteoblasts and osteoclasts in medaka fish (2019)
  • Author(s): Azetsu, Y., Chatani M, Dodo Y, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Takami M
  • Journal Title: Biomed Pharmacother Volume: 118 Pages: 109101-109101
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109101
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypergravity induces vertebrae and otolith deformation in medaka fish (2019)
  • Author(s): Chatani M, Mitsuhashi A, Dodo Y, Sakai N, and Takami M
  • Journal Title: Biological Sciences in Space Volume: 33 Issue: 0 Pages: 12-17
  • DOI: 10.2187/bss.33.12
  • NAID: 130007705239
  • ISSN: 0914-9201, 1349-967X
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-mouse RANKL Antibodies Inhibit Alveolar Bone Destruction in Periodontitis Model Mice (2018)
  • Author(s): Kuritani M, Sakai N, Karakawa A, Isawa M, Chatani M, Negishi-Koga T, Funatsu T, Takami M.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 41 Issue: 4 Pages: 637-643
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00026
  • NAID: 130006602562
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biological effects of anti-RANKL antibody administration in pregnant mice and their newborns. (2017)
  • Author(s): Okamatsu N, Sakai N, Karakawa A, Kouyama N, Sato Y, Inagaki K, Kiuchi Y, Oguchi K, Negishi-Koga T, Takami M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 491 Issue: 3 Pages: 614-621
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.07.154
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Hepatocyte growth factor(HGF)/ c-MET シグナル阻害は 単球遊走を介した関節リウマチの骨破壊を抑制する (2020)
  • Author(s): 細沼雅弘，坂井信裕，黒滝優太朗，佐藤ゆり絵，古屋秀和，磯崎健男，古賀貴子，辻まゆみ，木内祐二，笠間毅，髙見正道
  • Organizer: 第5回日本骨免疫学会ウィンタースクール
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは切歯の象牙質肥厚を伴う歯髄狭窄を呈する (2019)
  • Author(s): 黒滝優太郎，坂井信裕，宮崎拓郎，細沼雅弘，佐藤ゆり絵，唐川亜希子，茶谷昌宏，マイヤース三恵，須澤徹夫，根岸（古賀） 貴子，上條竜太郎，宮崎章，髙見正道，丸岡靖史
  • Organizer: 第66回昭和大学学士会総会
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨密度の減少を呈する (2019)
  • Author(s): 黒滝優太朗、坂井信裕、佐藤ゆり絵、唐川亜希子、茶谷昌弘、古賀貴子、丸岡靖史、高見正道
  • Organizer: 第61回日本歯科基礎医学会
• [Presentation] 光－電子相関顕微鏡法（CLEM）と集束イオンビーム走査電子顕微鏡（FIB-SEM）を用いた破骨細胞の三次元構造解析により示唆させる新たな骨吸収機構 (2019)
  • Author(s): 細沼雅弘，坂井信裕，高木孝士，松島英輝，武部明，木内祐二，髙見正道
  • Organizer: 日本顕微鏡学会第62回シンポジウム
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨量減少を呈する (2019)
  • Author(s): 黒滝優太朗, 坂井信裕, 佐藤ゆり絵, 唐川亜希子, 茶谷昌弘, 古賀貴子, 高見正道
  • Organizer: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] MDA5の恒常的活性化がもたらすシングレトン・マートン症候群様の骨形成異常 (2019)
  • Author(s): 早田信正, 坂井信裕, 加藤博己, 高見正道, 藤田尚志
  • Organizer: 第６回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは骨量減少と切歯の歯髄腔狭窄を発症する (2019)
  • Author(s): 黒滝優太朗, 坂井信裕, 浅井英之, 小野山薫, 白倉香子, 菊池真理子, 三宅理子, 高見正道, 丸岡靖史
  • Organizer: 第73回日本口腔科学会
• [Presentation] 関節リウマチの滑膜におけるHepatocyte growth factor (HGF)の発現と病的意義 (2019)
  • Author(s): 細沼雅弘，磯崎健男，古屋秀和，黒滝優太朗，佐藤ゆり絵，坂井信裕，茶谷昌宏，唐川亜希子，古賀貴子，高見正道，辻まゆみ，木内祐二
  • Organizer: 第26回HAB研究機構学術年会
• [Presentation] 脂質代謝は歯と骨の恒常性維持を制御する (2019)
  • Author(s): 黒滝優太朗、坂井信裕、細沼雅弘、古賀貴子、唐川亜希子、茶谷 昌宏、マイヤース三恵、丸岡靖史，高見正道
  • Organizer: 第5回日本骨免疫学会
• [Presentation] レドックスに関連する脂質代謝調節分子が細胞機能に及ぼす影響の解析 -２報- (2019)
  • Author(s): 坂井信裕，黒滝優太郎，丸岡靖史，宮崎拓郎，宮崎 章，沼澤聡，高見正道
  • Organizer: 平成30年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業研究成果報告会・シンポジウム
• [Presentation] 高脂肪食を摂餌したマウスの切歯は伸長速度の低下と歯髄狭窄を呈する (2019)
  • Author(s): 黒滝優太朗, 坂井信裕、白倉香子、菊池真理子、松井庄平、三宅理子、松浦光洋、マイヤース三恵、高見正道、丸岡靖史
  • Organizer: 第28回日本有病者歯科医療学会総会
• [Presentation] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns (2018)
  • Author(s): N. Sakai, N. Okamatsu, T. Negishi-Koga, A. Karakawa, M. Chatani, Y. Kiuchi, M. Takami
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは骨量減少と歯髄狭窄を発症する (2018)
  • Author(s): 黒滝優太朗，坂井 信裕，唐川亜希子，茶谷 昌弘，根岸-古賀貴子，高見 正道
  • Organizer: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 歯周病モデルマウスに対する抗RANKL抗体の歯槽骨破壊抑制効果 (2018)
  • Author(s): 栗谷未来，坂井 信裕，唐川亜希子，井澤基樹，黒滝優太朗，茶谷 昌弘，根岸-古賀貴子，高見 正道
  • Organizer: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] レドックスに関連する脂質代謝調節分子が細胞機能に及ぼす影響の解析 (2018)
  • Author(s): 坂井信裕，黒滝優太郎，丸岡靖史，宮崎拓郎，宮崎 章，沼澤聡，高見正道
  • Organizer: 平成29年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業研究成果報告会・シンポジウム
• [Presentation] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns (2017)
  • Author(s): N. Sakai, N. Okamatsu, T. Koga, A. Karakawa, M Takami
  • Organizer: 第65回国際歯科研究学会日本部会総会学術大会(JADR)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-RANKL Antibody Administration Suppresses Bone Destruction Induced by LPS in Mice (2017)
  • Author(s): Miku Kuritani，Nobuhiro Sakai，Akiko Karakawa，Masahiro Chatani，Motoki Isawa, Takako Koga，TakahiroFunatsu，Masamichi Takami
  • Organizer: 第65回国際歯科研究学会日本部会総会学術大会(JADR)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Skeletal abnormalities in mice with constitutively activated MDA5 (2017)
  • Author(s): Nobumasa Soda, Nobuhiro Sakai, Hideo Onizawa, Masamichi Takami, Hiroki Kato, Takashi Fujita
  • Organizer: 第５回国際インターフェロンサイトカイン学会(ICIS2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗RANKL抗体とゾレドロネートがマウスのLPS誘導性炎症性骨破壊に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 栗谷未来、坂井信裕、唐川亜希子、茶谷昌宏、古賀貴子、高見正道
  • Organizer: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 骨吸収抑制作用を有する抗RANKL抗体（OYC1）を投与した妊娠マウスおよびその新生仔の解析 (2017)
  • Author(s): 坂井信裕、岡松伸明、古賀貴子、唐川亜希子、稲垣克記、高見正道
  • Organizer: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 抗RANKL抗体が妊娠マウスと胎児に与える影響 (2017)
  • Author(s): 岡松伸明，坂井信裕，根岸貴子，木内裕二，小口勝司，高見正道
  • Organizer: 第90回日本薬理学会