Elucidation of the mechanisms by which intestinal microbiota control IgA synthesis in the large intestine and their application to immunomodulating functional foods

• Project/Area Number: 17K15277
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Food science
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: TSUDA Masato 日本大学, 生物資源科学部, 講師 (50525681)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 腸内細菌 / 腸管関連リンパ組織 / IgA / Tfh細胞 / フラクトオリゴ糖 / 免疫グロブリンA（IgA) / 濾胞性ヘルパーT細胞 / 免疫グロブリンA（IgA） / MyD88 / レパトア / 大腸 / 免疫グロブリンA（IgA / 大腸免疫系

Outline of Final Research Achievements

In this study, we analyzed the effect of intestinal microbiota on the induction of follicular helper T cells in the gut-associated lymphoid tissue from small and large intestine as well as intestinal and serum IgA production. Analysis from the mice maintained under different microbial environments showed that intracellular signaling and luminal factors which induce germinal center formation and Tfh cells in the gut-associated lymphoid tissue in the large intestine were different from those of the small intestine. Tfh cells from gut-associated lymphoid tissue of the large intestine had different T-cell receptor repertoire and mRNA expression from those of small intestine. Dietary fructo-oligosaccharides modulated the proportion and function of Tfh cells in cecal patches to enhance intestinal and serum IgA production.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の成果は，小腸と大腸の免疫系細胞が腸内細菌により異なる調節を受ける機構の一端を明らかにした。これらの機構は，感染症や炎症反応などの予防や症状の緩和のために，プレバイオティクスなどの腸内細菌叢を調節する食品成分により大腸免疫系を制御するための新たな作用点となりうることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of gene expression through gut microbiota-dependent DNA methylation in colonic epithelial cells (2020)
  • Author(s): Takahashi K., Sugi Y., Nakano K., Kobayakawa T., Nakanishi Y., Tsuda M., Hosono A., Kaminogawa S.
  • Journal Title: Immunohorizons Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A role for BATF3 in TH9 differentiation and T-cell-driven mucosal pathologies. (2019)
  • Author(s): Tsuda M., Hamade H., Thomas LS., Salumbides BC., Potdar AA., Wong MH., Nunnelee JS., Stamps JT., Neutzsky-Wulff AV., Barrett RJ., Wang Y., Tang J., Funari VA., Targan SR., Michelsen KS.
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: 12 Issue: 3 Pages: 644-655
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0122-4
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppressive effect of dietary resistant maltodextrin on systemic immunity in a mouse model of food allergy (2019)
  • Author(s): Miyazato S., Tsuda M., Kishimoto Y., Hosono A.
  • Journal Title: Bioscience of Microbiota, Food and Health Volume: 38 Issue: 3 Pages: 89-95
  • DOI: 10.12938/bmfh.18-025
  • NAID: 130007684210
  • ISSN: 2186-3342
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腸管関連リンパ組織の抗体産生に関与する免疫担当細胞の発達は腸内細菌により誘導されて腸管部位により大きく異なる (2019)
  • Author(s): 津田真人、小島菜月、細野朗
  • Journal Title: 無菌生物 Volume: 49 Pages: 72-74
• [Journal Article] Commensal microbiota-induced microRNA modulates intestinal epithelial permeability through the small GTPase ARF4. (2018)
  • Author(s): Nakata K, Sugi Y, Narabayashi H, Kobayakawa T, Nakanishi Y, Tsuda M, Hosono A, Kaminogawa S, Hanazawa S, Takahashi K.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 292 Issue: 37 Pages: 15426-15433
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.788596
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary fructo-oligosaccharides attenuate early activation of CD4+ T cells which produce both Th1 and Th2 cytokines in the intestinal lymphoid tissues of a murine food allergy model. (2017)
  • Author(s): Tsuda M, Arakawa H, Ishii N, Ubukata C, Michimori M, Noda M, Takahashi K, Kaminogawa S, Hosono A.
  • Journal Title: Int Arch Allergy Immunol Volume: 174 Issue: 3-4 Pages: 121-132
  • DOI: 10.1159/000481984
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] フラクトオリゴ糖による腸管および血清中IgA産生亢進と盲腸リンパ節の濾胞性ヘルパーT細胞の調節 (2020)
  • Author(s): 宇野直哉、津田真人、岡田開、細野朗
  • Organizer: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [Presentation] 小腸と大腸の腸管関連リンパ組織における種々の抗原に対するIgA産生応答の比較 (2020)
  • Author(s): 岡田開、津田真人、小島菜月、宇野直哉、池田大貴、八村敏志、高橋宣聖、高橋恭子、上野川修一、細野朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2020年度大会
• [Presentation] 食物アレルギーモデルマウス由来肺細胞の喘息誘導性刺激に対する応答性 (2020)
  • Author(s): 柳井梨咲、江上里砂、斎藤南那、中川渉、東俊哉、鷲谷絢史、髙橋輝、津田真人、細野朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2020年度大会
• [Presentation] 小腸と大腸の腸管関連リンパ組織B細胞の抗体発現と血清中抗体量の相関における腸内細菌の関与 (2019)
  • Author(s): 津田真人，細野朗
  • Organizer: 第53回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
• [Presentation] 腸内細菌によるマスト細胞上のIgE受容体発現の翻訳後制御による抑制 (2019)
  • Author(s): 高橋恭子，津田真人，細野朗
  • Organizer: 日本食品免疫学会設立第15周年記念学術大会
• [Presentation] パイエル板と大腸の腸管関連リンパ組織のIgA産生応答の特徴 (2019)
  • Author(s): 岡田開，津田真人，宇野直哉，八村敏志，高橋宜聖，高橋恭子，上野川修一，細野朗
  • Organizer: 日本食品免疫学会設立第15周年記念学術大会
• [Presentation] フラクトオリゴ糖の摂取が大腸リンパ節のIgA産生応答に与える影響 (2019)
  • Author(s): 宇野直哉，津田真人，岡田開，細野朗
  • Organizer: 日本食品免疫学会設立第15周年記念学術大会
• [Presentation] 腸内細菌由来菌体成分が結腸を介して腸管免疫系細胞応答に与える影響 (2019)
  • Author(s): 渡邉裕文，津田真人，小島菜月，宇野直哉，高橋恭子，高橋宣聖，細野朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2019年度大会
• [Presentation] 大腸GALT の胚中心形成と制御性T 細胞誘導における恒常的な腸内細菌叢とMyD88 シグナルの役割 (2019)
  • Author(s): 小島菜月，津田真人，渡邉裕文，石濱史也，宇野直哉，八村敏志，高橋宣聖，高橋恭子，上野川修一，細野朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2019年度大会
• [Presentation] フラクトオリゴ糖摂取による血中および腸管の部位ごとのIgA産生の特徴 (2019)
  • Author(s): 宇野直哉，津田真人，細野朗，小島菜月，渡邉裕文
  • Organizer: 日本農芸化学会2019年度大会
• [Presentation] 腸管上皮における低分子量GTPアーゼARF4の役割 (2019)
  • Author(s): 中田 一彰，中西祐輔，津田 真人，細野 朗，高橋 恭子
  • Organizer: 日本農芸化学会2019年度大会
• [Presentation] 腸管関連リンパ組織の抗体産生に関与する免疫担当細胞の発達は腸内細菌により誘導されて腸管部位により大きく異なる (2019)
  • Author(s): 津田真人，小島菜月，細野朗
  • Organizer: 第52回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
• [Presentation] The role of small GTPase ARF4 in intestinal epithelial cells (2018)
  • Author(s): Nakata K., Nakanishi Y., Tsuda M., Hosono A., Takahashi K.
  • Organizer: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] 恒常的な腸内細菌の存在が誘導するB細胞のIgA発現は盲腸リンパ節とパイエル板では異なっている (2018)
  • Author(s): 小島菜月，津田真人，八村敏志，高橋宣聖，高橋恭子，上野川修一，細野朗
  • Organizer: 日本食品免疫学会2018年度大会
• [Presentation] 腸管上皮細胞における低分子量GTPアーゼARF4の役割 (2018)
  • Author(s): 中田 一彰，津田 真人，細野 朗，上野川 修一，高橋 恭子
  • Organizer: 日本食品免疫学会2018年度大会
• [Presentation] 大腸部位の腸管関連リンパ組織におけるT細胞分化の特徴と腸内細菌の影響 (2018)
  • Author(s): 津田真人，石濱史也，小島菜月，小熊俊生，村木悠平，於 鉄崢，八村敏志，高橋宣聖，高橋恭子，上野川修一，細野朗
  • Organizer: 第22回腸内細菌学会
• [Presentation] 腸管上皮透過性を亢進させる低分子量GTPアーゼARF4の発現分布と役割 (2018)
  • Author(s): 中田 一彰、村松芳樹、杉 由高、楢林 ひかり、中西祐輔、津田 真人、細野 朗、上野川 修一、花澤 重正、高橋 恭子
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度大会
• [Presentation] 高脂肪食食餌条件がT細胞を介した食品アレルギー反応へ与える影響 (2018)
  • Author(s): 本田真澄，津田真人，高橋恭子，足立（中嶋）はるよ，八村敏志，細野朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度大会
• [Presentation] 食品アレルギー誘導時に観察される肺組織における活性化CD4+ T細胞と顆粒球の増加 (2018)
  • Author(s): 高橋輝，津田真人，細野朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度大会
• [Presentation] 盲腸リンパ節のT細胞の分化の誘導と維持には恒常的な腸内細菌叢が必要である (2018)
  • Author(s): 小島菜月，津田真人，石濱史也，細野朗
  • Organizer: 第51回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
• [Presentation] T cell differentiation of gut-associated lymphoid tissue, which modified by commensal bacteria, is different between in the small intestine and in the large intestine (2017)
  • Author(s): Tsuda M., Hosono A.
  • Organizer: The Joint Congress of The 19th ISG and The 50th JAGG and The 39th SOMED
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] miR-21-5p regulates intestinal epithelial permeability through ADP-ribosylation factor (ARF4) (2017)
  • Author(s): Nakata K., Tsuda M., Hosono A., Nakanishi Y., Takahashi K.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] インフルエンザに対するB細胞応答の腸内細菌による制御 (2017)
  • Author(s): 寺内篤志，安達悠，津田真人，細野朗，八村敏志，高橋宣聖
  • Organizer: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [Presentation] 盲腸リンパ節のT細胞フェノタイプおよび胚中心B細胞の発現は結腸リンパ節とは異なる特徴をもつ (2017)
  • Author(s): 石濱史也, 津田真人, 八村敏志，高橋宣聖，高橋恭子，上野川修一，細野朗
  • Organizer: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [Presentation] 腸管上皮における低分子量GTPアーゼARF4の発現と機能 (2017)
  • Author(s): 中田一彰, 杉由高，楢林ひかり，津田真人，細野朗，上野川修一，高橋恭子
  • Organizer: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [Presentation] フラクトオリゴ糖による食物アレルギー誘導抑制作用と腸管免疫系CD4+ T細胞応答に与える影響 (2017)
  • Author(s): 津田真人，高橋恭子，上野川修一，細野朗
  • Organizer: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [Presentation] The development of acquired immune cells from gut-associated lymphoid tissues in the large intestine by intestinal microbiota (2017)
  • Author(s): Ishihama F., Tsuda M., Hosono A.
  • Organizer: The Joint Congress of The 19th ISG and The 50th JAGG and The 39th SOMED
  • Int'l Joint Research