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Development of highly target selective covalent inhibitors

Research Project

Project/Area Number 17K15483
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

Shindo Naoya  九州大学, 薬学研究院, 助教 (20722490)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordsタンパク質 / コバレントドラッグ / EGFR / CFA / システイン / 有機化学 / コバレント阻害剤 / NSCLC / キナーゼ阻害剤 / 薬学 / ケミカルバイオロジー / 創薬化学
Outline of Final Research Achievements

Irreversible inhibition of protein function by forming a covalent bond can provide therapeutic benefits compared to reversible inhibition, including enhanced and sustained pharmacological potency and protein isoform selectivity. In this research, we employed α-chlorofluoroacetamide (CFA) group as a weakly reactive, cysteine-directed warhead in the design of highly target selective covalent inhibitors. Based on the molecular architecture of osimertinib, an FDA-approved irreversible EGFR inhibitor, various CFA-appended derivatives were synthesized. From SAR studies using cell antiproliferative assay, we identified a CFA-based novel covalent inhibitor which exhibits potent inhibitory activity against gefitinib-resistant H1975 cell lines. In vivo efficacy of the compound was also evaluated using a mouse xenograft model.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

コバレント阻害剤は共有結合によって標的タンパク質の機能を不可逆的に阻害する薬剤で、可逆的な薬と比べ強く持続的な薬効など優れた特長を示す。一方、標的以外のタンパク質の非特異ラベル化は毒性の原因となるため、標的選択性が極めて重要である。本研究では、申請者らが見出した、システイン残基と穏やかに反応するクロロフルオロアセタミド(CFA)基を利用し、非小細胞肺癌の分子標的であるEGFRの高選択的不可逆阻害剤の開発を検討した。既承認の第三世代EGFR阻害剤であるオシメルチニブを鋳型に、反応基としてCFA基を有する誘導体を合成・評価した結果、オシメルチニブと同等の活性と、優れた選択性を示す化合物を見出した。

Report

(3 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (30 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (25 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Selective and reversible modification of kinase cysteines with chlorofluoroacetamides2019

    • Author(s)
      Shindo N, Fuchida H,Sato Mi, Watari K, Shibata T, Kuwata K, Miura C, Okamoto K, Hatsuyama Y, Tokunaga K, Sakamoto S, Morimoto S, Abe Y, Shiroishi M, Caaveiro J. M. M., Ueda T, Tamura T, Matsunaga N, Nakao T, Koyanagi S, Ohdo S, Yamaguchi Y, Hamachi I, Ono M, Ojida A
    • Journal Title

      Nature Chemical Biology

      Volume: 15 Issue: 3 Pages: 250-258

    • DOI

      10.1038/s41589-018-0204-3

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    • Author(s)
      Nishimura A, Shimauchi T, Tanaka T, Shimoda K, Toyama T, Kitajima N, Ishikawa T, Shindo N, Numaga-Tomita T, Yasuda S, Sato Y, Kuwahara K, Kumagai Y, Akaike T, Ide T, Ojida A, Mori Y, Nishida M.
    • Journal Title

      Sci Signal

      Volume: 11 Issue: 556 Pages: 5185-5195

    • DOI

      10.1126/scisignal.aat5185

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    • Peer Reviewed / Open Access
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    • Author(s)
      Shindo Naoya、Takasu Kiyosei
    • Journal Title

      HETEROCYCLES

      Volume: 96 Issue: 2 Pages: 195-218

    • DOI

      10.3987/rev-17-875

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  • [Journal Article] コバレント阻害剤の標的特異性向上を目指した新規反応基の探索とEGFR阻害剤への応用2017

    • Author(s)
      進藤 直哉、王子田 彰夫
    • Journal Title

      MEDCHEM NEWS

      Volume: 27 Pages: 92-99

    • NAID

      130007685118

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      冨安美月, 下津曲華子, 進藤直哉, 渕田大和, 三浦千鶴, 大澤智代, 王子田彰夫
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      第55回化学関連支部合同九州大会
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      進藤直哉,渕田大和,佐藤磨美,桑田啓子,渡 公佑,小野真弓,王子田彰夫
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      第12回バイオ関連化学シンポジウム
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      徳永啓佑,進藤直哉,王子田彰夫
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      進藤直哉,徳永啓佑,佐藤磨美,渕田大和,王子田彰夫
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  • [Presentation] CFA型EGFR不可逆阻害剤のターゲット選択性評価2018

    • Author(s)
      佐藤磨美,進藤直哉,渕田大和,渡 公佑,柴田智博,桑田啓子,小野真弓,王子田彰夫
    • Organizer
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
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  • [Presentation] Selective and reversible covalent modification of non-catalytic cysteines with weakly reactive α-chlorofluoroacetamides2018

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      Naoya Shindo
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  • [Presentation] コバレントドラッグの化学(1) : CFA基の反応特性を利用したキナーゼ阻害剤の開発2018

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      佐藤 磨美, 進藤 直哉, 渕田 大和, 初山 勇次, 三浦 千鶴, 岡本 恵, 渡 公佑, 小野 眞弓, 王子田 彰夫
    • Organizer
      日本化学会第98春季年会
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      徳永 啓佑, 進藤 直哉, 王子田 彰夫
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      日本化学会第98春季年会
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      進藤 直哉, 渕田 大和, 佐藤 磨美, 大澤 智代, 徳永 啓佑, 小野 眞弓, 渡 公佑, 王子田 彰夫
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      日本薬学会第138年会
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      佐藤 磨美、進藤 直哉、渕田 大和、初山 勇次、三浦 千鶴、岡本 恵、渡 公佑、小野 眞弓、王子田 彰夫
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    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] EGFR阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物2017

    • Inventor(s)
      王子田 彰夫、小野 眞弓、渡 公佑、進藤 直哉、渕田 大和
    • Industrial Property Rights Holder
      九州大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2017
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    • Overseas

URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2020-03-30  

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