Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of oral direct thrombin inhibitor for individualized pharmacotherapy

• Project/Area Number: 17K15528
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Ritsumeikan University
• Principal Investigator: Ueshima Satoshi 立命館大学, 薬学部, 助教 (70734771)
• Research Collaborator: KATSURA Toshiya ; TERADA Tomohiro ; HORIE Minoru ; HIRA Daiki
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 直接トロンビン阻害薬 / 薬理ゲノム解析 / 個別化投与設計 / 母集団解析 / 第Xa因子阻害薬 / 母集団薬物速度論 / ゲノム薬理学的解析 / PK/PD解析 / 医療薬剤学 / 薬理遺伝学

Outline of Final Research Achievements

Dabigatran, an oral direct inhibitor of thrombin, is used to prevent stroke or systemic embolism in patients. This study aimed to evaluate the influences of characteristics of patients and genetic polymorphisms in drug transporter and enzyme on pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran. The pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis using non-linear mixed effect modeling (MONMEM) program showed that renal function was an intrinsic factor affecting trough concentration of dabigatran, although no genetic polymorphisms in drug transporter and enzyme affect its concentration. This analysis also showed that the anti-thrombin activity of dabigatran was linearly correlated with trough concentration of dabigatran, although characteristics of patients and genetic polymorphisms in drug transporter and enzyme did not affect the anti-thrombin activity of dabigatran.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、心原性脳塞栓症の予防目的で、直接作用型経口抗凝固薬 (DOACs) が使用されている。DOACsによる出血は高頻度で認められるが、DOACsの薬効を反映する明確な指標がないことが問題になっている。本研究では、直接トロンビン阻害薬ダビガトランの適正使用の実践に必要な情報を収集することを目指し、ダビガトランの血液中濃度や薬効の発現に及ぼす患者背景の影響について検討した。その結果、ダビガトランの血液中濃度の個人差は患者の腎機能で説明可能であった。また、ダビガトランの薬効の強さはダビガトランの血液中濃度の高さに関係するが、ダビガトランの効果の強さと患者背景の間に明確な関係は認められなかった。

Research Products

• [Journal Article] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation. (2018)
  • Author(s): Ueshima S, Hira D, Kimura Y, Fujii R, Tomitsuka C, Yamane T, Tabuchi Y, Ozawa T, Itoh H, Ohno S, Horie M, Terada T, Katsura T.
  • Journal Title: Br. J. Clin. Pharmacol. Volume: - Issue: 6 Pages: 1301-1312
  • DOI: 10.1111/bcp.13561
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 抗てんかん薬TDM標準化ガイドライン (STATEMENT) 2017 Version 1.0 (2017)
  • Author(s): 谷川原祐介, 千堂年昭, 今村知世, 河崎陽一, 末丸克矢, 村木 優一, 矢野育子, 伊藤聡子, 上島 智, 田中亮裕, 林 雅彦, 小林勝弘.
  • Journal Title: TDM研究 Volume: 34 Pages: 67-95
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2017)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Ryo Fujii, Yuuma Kimura, Chiho Tomitsuka, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Journal Title: Pharmacogenetics and Genomics Volume: 27 Issue: 9 Pages: 329-336
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000294
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト組織におけるグルクロン酸抱合反応を考慮したエンタカポンの生理学的薬物速度論解析 (2018)
  • Author(s): 爲本雄太、上島 智、宮川幸典、目方茉柚、桂 敏也
  • Organizer: 日本薬剤学会第33年会
• [Presentation] リバーロキサバンの血中トラフ濃度に及ぼす薬物動態関連遺伝子多型の影響 (2018)
  • Author(s): 桑田健司、上島 智、平 大樹、山根拓也、芝口 彩、田淵陽平、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2018/第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2018)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Chiho Tomitsuka, Miki Nomura, Yuuma Kimura, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Seiko Ohno, Minoru Horie, Tomohiro Terada and Toshiya Katsura
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] リバーロキサバンの血中濃度と臨床検査値及び薬物動態関連遺伝子多型の相関解析 (2018)
  • Author(s): 桑田健司、上島 智、平 大樹、山根拓也、田淵陽平、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第2回 フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] アミオダロンの代謝に及ぼす血液凝固第Xa因子阻害薬の影響 (2018)
  • Author(s): 芝口 彩、上島 智、平田華鈴、平野尋大、桂 敏也
  • Organizer: 第2回 フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] 生理学的薬物速度論に基づくエンタカポンの体内動態解析 (2018)
  • Author(s): 爲本雄太、上島 智、宮川幸典、目片茉柚、桂 敏也
  • Organizer: 第2回 フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] Association of genetic polymorphisms in drug transporters and enzymes with plasma concentrations of rivaroxaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2018)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Takuya Yamane, Kenji Kuwata, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Minoru Horie, Tomohiro Terada and Toshiya Katsura
  • Organizer: 2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DOACsの薬物動態/ゲノム薬理学的解析 (2018)
  • Author(s): 上島 智
  • Organizer: Pharmacy seminar
• [Presentation] 腎有機カチオントランスポーターを介したメトホルミン輸送に及ぼす造影剤の影響 (2017)
  • Author(s): 越智由紀子、緒方彰子、安藤夏未、上島 智、桂 敏也
  • Organizer: 第1回 フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] HK-2細胞における薬物トランスポーターの発現に対するDNAメチル化の寄与 (2017)
  • Author(s): 原本真紀，小早川さやか，米丸英里，上島 智，桂 敏也
  • Organizer: 第1回 フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] アピキサバンの代謝反応におけるCYP3A5の寄与に関する基礎的検討 (2017)
  • Author(s): 元永 彩、上島 智、目片茉柚、加藤諭紀、桂 敏也
  • Organizer: 第1回 フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] 心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態解析 (2017)
  • Author(s): 山根拓也、上島 智、平 大樹、木村悠馬、藤井 亮、冨塚知歩、田淵陽平、伊藤英樹、大野聖子、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] Population pharmacokinetics of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2017)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Ryo Fujii, Yuuma Kimura, Chiho Tomitsuka, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Seiko Ohno, Minoru Horie, Tomohiro Terada and Toshiya Katsura
  • Organizer: 第11回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [Presentation] アピキサバン服用患者における出血症状及び血中薬物濃度と薬物動態関連遺伝子多型の相関解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、藤井 亮、木村悠馬、冨塚知歩、山根拓也、大野聖子、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第2回黒潮カンファレンス
• [Presentation] 心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態/薬力学的解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、冨塚知歩、野村実希、木村悠馬、山根拓也、田淵陽平、伊藤英樹、大野聖子、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第27回 日本医療薬学年会
• [Presentation] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese patients (2017)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Ryo Fujii, Yuuma Kimura, Chiho Tomitsuka, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Seiko Ohno, Minoru Horie, Tomohiro Terada and Toshiya Katsura
  • Organizer: 2017 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • Int'l Joint Research
• [Book] 抗てんかん薬TDM標準化ガイドライン2018 (2018)
  • Author(s): 日本TDM学会 編
  • Total Pages: 128
  • Publisher: 金原出版