Research of useful molecular markers for hepatocellular carcinoma subclassfication and the application to pathological diagnosis

• Project/Area Number: 17K15655
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Human pathology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: TSUJIKAWA HANAKO 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30528170)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 肝細胞癌 / サブクラス分類 / 腫瘍悪性度 / 人体病理学

Outline of Final Research Achievements

Hepatocellular carcinoma (HCC) were classified into three groups based on the intensity and ratio of ERK nuclear expression. ERK-activated hepatocellular carcinoma is poorly differentiated with high serum alpha-fetoprotein levels, high vascular invasion, and high expression of Cytokeratin19 and SALL4, c-MET, ki-67, which is associated with cell proliferation and tumor malignancy.
Quantitative analysis of intratumoral collagen and elastin fibers in HCC and clinico-pathoradiological study showed that stromal fiber-rich HCC were significantly associated with the biliary/stem cell markers-positive HCC subtype and likely represent a distinct clinico-pathoradiological entity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果からは、ERK活性化が肝細胞癌の予後因子の一つであることが判明し、線維成分に富む肝細胞癌は、臨床病理放射線学的に特徴的な一群として認識されることが分かった。いずれも高悪性度とされる胆管上皮/幹細胞マーカー陽性群に関連しており、すぐに日常診断時に用いるのは難しいものの、肝細胞癌悪性度に関連する重要な因子である。さらに、肝細胞癌治療薬として用いられるsorafenib によりERK リン酸化および細胞増殖能が抑制されることも報告しており、将来的に治療選択に繋がる可能性が考えられた。
肝細胞癌のサブクラス分類は腫瘍悪性度を推し量ることができ、患者の治療選択や予後予測に重要であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Precision pathology analysis of the development and progression of hepatocellular carcinoma: Implication for precision diagnosis of hepatocellular carcinoma (2020)
  • Author(s): Ueno Akihisa、Masugi Yohei、Yamazaki Ken、Kurebayashi Yutaka、Tsujikawa Hanako、Effendi Kathryn、Ojima Hidenori、Sakamoto Michiie
  • Journal Title: Pathology International Volume: 70 Issue: 3 Pages: 140-154
  • DOI: 10.1111/pin.12895
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of extracellular signal-regulated kinase is associated with hepatocellular carcinoma with aggressive phenotypes. (2020)
  • Author(s): Minagawa T, Yamazaki K, Masugi Y, Tsujikawa H, Ojima H, Hibi T, Abe Y, Yagi H, Kitago M, Shinoda M, Itano O, Kitagawa Y, Sakamoto M.
  • Journal Title: Hepatology Reserch Volume: 2020 Mar;50(3) Issue: 3 Pages: 353-364
  • DOI: 10.1111/hepr.13445
• [Journal Article] Quantification of intratumoral collagen and elastin fibers within hepatocellular carcinoma tissues finds correlations with clinico-patho-radiological features. (2019)
  • Author(s): Maehara J, Masugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Kurebayashi Y, Ueno A, Ojima H, Okuda S, Jinzaki M, Shinoda M, Kitagawa Y, Oda Y, Honda H, Sakamoto M.
  • Journal Title: Hepatology Reserch Volume: 2019 Dec 30. Issue: 5 Pages: 607-619
  • DOI: 10.1111/hepr.13484
• [Presentation] 肝細胞癌におけるERK活性化の臨床的意義に関する検討 (2020)
  • Author(s): 皆川卓也、山﨑剣、眞杉洋平、辻川華子、尾島英知、坂元亨宇、板野理.
  • Organizer: 第56回肝癌研究会
• [Presentation] 肝細胞癌内のコラーゲンおよびエラスチン繊維成分の組織学的定量解析と臨床病理放射線学的特徴との比較 (2020)
  • Author(s): 前原純樹、眞杉洋平、阿部時也、辻川華子、紅林泰、上野彰久、尾島英知、奥田茂男、陣崎雅弘、篠田昌宏、北川雄光、小田義直、本田浩、坂元亨宇.
  • Organizer: 第56回肝癌研究会
• [Presentation] 肝細胞癌におけるインテグリンβ4発現の意義. (2019)
  • Author(s): 辻川華子、山崎剣、眞杉洋平、坂元亨宇.
  • Organizer: 第106回病理学会総会
• [Presentation] 肝細胞癌の免疫組織化学的サブクラス分類 (2018)
  • Author(s): 辻川華子、尾島英知、坂元亨宇
  • Organizer: 第54回日本肝癌研究会
• [Presentation] ERK活性化に基づく臨床に即した肝細胞癌組織亜分類の検討 (2018)
  • Author(s): 皆川卓也、山崎剣、真杉洋平、辻川華子、尾島英知、日比泰造、阿部雄太、八木洋、北郷実、篠田昌弘、板野理、坂元亨宇、北川雄光
  • Organizer: 第54回日本肝癌研究会
• [Presentation] 肝細胞癌の免疫組織学的サブクラス分類 (2017)
  • Author(s): 辻川華子
  • Organizer: 病理学会
• [Remarks] 慶應義塾大学病理学教室
  • URL: http://www.keio-pathology.net/sakamoto_group.html