中枢炎症の再発に重要な長期生存型活性化モノサイトの生存因子の同定と分子機構解析

• Project/Area Number: 17K15712
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 有馬 康伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (70724748)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 多発性硬化症 / 活性化モノサイト / 神経活性化 / ゲートウェイ反射 / 脳神経疾患 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

多発性硬化症は、多くの患者において再発・寛解を繰り返すが、再発が生じる分子機構については未だに詳細が明らかとなっていない。これまでに我々は局所神経活性化が特異的な血管に作用することで免疫細胞の侵入口が形成され、中枢神経系での炎症が惹起されることを明らかとし、ゲートウェイ反射と命名した。多くの患者が再発時に疼痛を伴うことに着目し、疼痛の病態への寄与を解析した結果、疼痛に伴う過剰な神経活性化が病態の再発に寄与することを明らかにした。さらに病態初発時に中枢神経系に侵入した末梢由来ミエロイド系細胞が、疼痛刺激に伴うEAEの再発に重要であることも明らかとなった。このCD11b+MHCII highミエロイド系細胞を除去するとEAE再発は誘導されないことから、この細胞を標的とした治療法の開発が期待できる。CD11b+MHCII high細胞は、CNS内で長期に生存するため、その生存維持機構について本研究で解析を行った。RNA seqとフローサイトメトリーによって、ミクログリアで発現が低く、CD11b+MHCII high細胞で発現の高い細胞表面タンパク質を同定した。その中和抗体の投与を行ったところ、CD11b+MHCII high細胞の数が有意に減少した。反対に、そのリガンドを投与したところ抗アポトーシスタンパクBcl-xLの発現上昇を伴うCD11b+MHCII high細胞数の増加を確認した。

Research Products

• [Journal Article] Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. (2017)
  • Author(s): Arima, Y., T. Ohki, N. Nishikawa, K. Higuchi, M. Ota, Y. Tanaka, J. Nio-Kobayashi, M. Elfeky, R. Sakai, Y. Mori, T. Kawamoto, A. Stofkova, Y. Sakashita, Y. Morimoto, M. Kuwatani, T. Iwanaga, Y. Yoshioka, N. Sakamoto, A. Yoshimura, M. Takiguchi, S. Sakoda, M. Prinz, D. Kamimura, M. Murakami.
  • Journal Title: eLife Volume: 6:e25517 Pages: 1-27
  • DOI: 10.7554/elife.25517
  • NAID: 120006360081
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The gateway reflex, a novel neuro-immune interaction for the regulation of regional vessels. (2017)
  • Author(s): Tanaka, Y., Y. Arima, D. Kamimura, and M. Murakami.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 8 Pages: 1-9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EAE Induction by Passive Transfer of MOG-specific CD4+ T Cells. (2017)
  • Author(s): Tanaka, Y., Y. Arima, K. Higuchi, T. Ohki, M. Elfeky, M. Ota, D. Kamimura and M. Murakami.
  • Journal Title: Bio-protocol. Volume: 7(13) Issue: 13 Pages: 1-13
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2370
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Stress-Gateway Reflex, which establishes brain micro-inflammation at specific vessels, creates a new neural pathway, which induces the dysregulation of organ homeostasis (2017)
  • Author(s): Yasunobu Arima
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Brain micro-inflammation at specific vessels establishes a new neural circuit, which dysregulates the gastrointestinal homeostasis under stress conditions (2017)
  • Author(s): Yasunobu Arima
  • Organizer: 第5回国際インターフェロンサイトカイン学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stress-Gateway Reflex, how stress induces gastrointestinal diseases with high mortality (2017)
  • Author(s): Yasunobu Arima
  • Organizer: 第12回研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research