Identification of ubiquitin ligase involved in stress-related adjustment disorder and development of therapeutic drug

• Project/Area Number: 17K15759
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: Nihon University (2019); International University of Health and Welfare (2017-2018)
• Principal Investigator: MIYAGISHI Hiroko 日本大学, 薬学部, 助教 (30642417)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: ストレス / ユビキチンリガーゼ / コルチコステロン / 海馬神経細胞 / HT22細胞 / 海馬 / 薬理学 / 脳神経疾患

Outline of Final Research Achievements

The ability to adapt to stress is an essential defensive function of a living body, and disturbance of this ability may contribute to some stress-related disorders. The expression level of phosphorylated Nedd4-2 (p-Nedd4-2) was decreased in the hippocampus of stress-maladaptive mice. Pretreatment with corticosterone down-regulated p-Nedd4-2 in a mouse hippocampal HT22 cells. These results suggested p-Nedd4-2 plays a pivotal role in the emotional abnormality in stress-maladaptive mice.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

うつ病等の気分障害や不安障害などのストレス適応機構の破綻と関連が深い精神疾患の患者数は、近年大幅に増加している。本研究成果より、ストレス適応機構の破綻にはユビキチンリガーゼNedd4-2のリン酸化の減少が関与することを示唆した。今後、この同定したユビキチンリガーゼを標的とする化合物を探索し、治療薬開発につなげていきたいと考えている。精神疾患の患者は、治療が長期間にわたるために社会生活に大きな困難が生じることが多い。そのため、ストレス性精神疾患病態メカニズムの解明に基づく治療法の確立は、患者自身のQOLを高めることにもつながると考える。

Research Products

• [Journal Article] Bidens pilosa Extract Administered after Symptom Onset Attenuates Glial Activation, Improves Motor Performance, and Prolongs Survival in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis (2020)
  • Author(s): Kosuge Yasuhiro、Kaneko Erina、Nango Hiroshi、Miyagishi Hiroko、Ishige Kumiko、Ito Yoshihisa
  • Journal Title: Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume: 2020 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1155/2020/1020673
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Generation of Cellular Reactive Oxygen Species by Activation of the EP2 Receptor Contributes to Prostaglandin E2-Induced Cytotoxicity in Motor Neuron-Like NSC-34 Cells (2020)
  • Author(s): Kosuge Yasuhiro、Nango Hiroshi、Kasai Hiroki、Yanagi Takuya、Mawatari Takayuki、Nishiyama Kenta、Miyagishi Hiroko、Ishige Kumiko、Ito Yoshihisa
  • Journal Title: Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume: 2020 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1155/2020/6101838
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] スコポラミン誘発健忘モデルマウスにおけるドコサヘキサエン酸-ホスファチジルセリン複合体製剤の学習記憶改善効果 (2019)
  • Author(s): 持田（齋藤）淳美, 宮川 和也, 宮岸 寛子, 黒川 和宏, 君島 秀尚, 辻 稔, 武田 弘志
  • Journal Title: 国際医療福祉大学学会誌 Volume: 24(1) Pages: 33-44
  • NAID: 120006600929
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Yokukansan, a traditional Japanese herbal medicine, enhances the anxiolytic effect of fluvoxamine and reduces cortical 5-HT 2A receptor expression in mice (2018)
  • Author(s): Ohno Rintaro、Miyagishi Hiroko、Tsuji Minoru、Saito Atsumi、Miyagawa Kazuya、Kurokawa Kazuhiro、Takeda Hiroshi
  • Journal Title: Journal of Ethnopharmacology Volume: 216 Pages: 89-96
  • DOI: 10.1016/j.jep.2018.01.032
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ストレス適応障害マウス海馬におけるユビキチンリガーゼの発現変化. (2020)
  • Author(s): 宮岸 寛子, 小菅 康弘, 辻 稔, 武田 弘志, 石毛 久美子.
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Methylphenidateの小胞体ストレス誘発細胞死に対する保護効果. (2020)
  • Author(s): 馬場 清香, 小菅 康弘, 三浦 基文, 樫原 利佳, 南郷 拓嗣, 宮岸 寛子, 鳥山 正晴, 本橋 重康, 石毛 久美子
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] MOLECULAR MECHANISM FOR THE NEUROPROTECTIVE EFFECT OF S-ALLYL-L-CYSTEINE AGAINST ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS-INDUCED NEURONAL DEATH. (2019)
  • Author(s): Yasuhiro Kosuge, Toru Imai, Hiroshi Nango, Hiroko Miyagishi, Yoshihisa Ito, Kumiko Ishige.
  • Organizer: 2019 International Garlic Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 成熟ニンニク由来成分S-allyl-L-cysteineは慢性腎臓病モデルマウスにおける海馬のストレス増加を抑制する. (2019)
  • Author(s): 小菅 康弘, 宮岸 寛子, 八木 沙英子, 高橋 裕也, 下村 晃子, 南郷 拓嗣, 石毛 久美子, 伊藤 芳久.
  • Organizer: 第21回応用薬理シンポジウム
• [Presentation] HDAC阻害薬のストレス適応形成促進作用における脳内ヒストン修飾変化の網羅的解析. (2019)
  • Author(s): 武田 弘志, 宮川 和也, 持田（齋藤）淳美, 宮岸 寛子, 黒川 和宏, 辻 稔.
  • Organizer: 第9回国際医療福祉大学学会学術大会
• [Presentation] 胎生期ストレスが惹起する脳内ヒストン修飾変化の網羅的解析. (2019)
  • Author(s): 宮川 和也, 持田（齋藤）淳美, 黒川 和宏, 宮岸 寛子, 辻稔, 武田弘志.
  • Organizer: 第9回国際医療福祉大学学会学術大会
• [Presentation] ストレス適応および非適応モデルマウスの海馬における5-HT1A受容体および輸送タンパク質KIF13Aの細胞内分布の特徴. (2018)
  • Author(s): 宮岸 寛子、辻 稔、齋藤 淳美、黒川 和宏、宮川 和也、武田 弘志
  • Organizer: 第34回日本ストレス学会学術総会
• [Presentation] Ubiquitination of EAAT2 is involved in the impairment of stress adaptation (2018)
  • Author(s): Hiroko Miyagishi, Minoru Tsuji, Atsumi Saito, Kazuhiro Kurokawa, Kazuya Miyagawa, Hiroshi
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ストレス適応障害にはEAAT2のユビキチン修飾が関与する (2017)
  • Author(s): 宮岸寛子、齋藤淳美、大野凜太郎、黒川和宏、宮川和也、辻 稔、武田弘志
  • Organizer: 第33回日本ストレス学会
• [Presentation] ストレス適応障害におけるexcitatory amino acid transporter 2のユビキチン修飾の関与 (2017)
  • Author(s): 宮岸寛子、辻 稔、齋藤淳美、黒川和宏、宮川和也、武田弘志
  • Organizer: 第137回日本薬理学会関東部会