神経障害性疼痛発症メカニズムに関わるパターン認識受容体の役割の解明

• Project/Area Number: 17K15791
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Pain science
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 石川 亜佐子 佐賀大学, 医学部, 助教 (90404128)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 神経障害性疼痛 / パターン認識受容体 / C型レクチン受容体 / Mincle

Outline of Annual Research Achievements

我々は神経障害性疼痛発症の機序にパターン認識受容体(PRR)のひとつであるMincle (Macrophage-inducible C-type lectin)が関与する可能性を検証し、Mincle KOマウスで神経障害性疼痛が起こらない事、神経切断部位でMincle mRNAの発現が増加する事を見出した。また、神経障害部位においてMincleを発現する細胞は好中球、もしくはその他の免疫細胞である可能性を示した。本年度は以下の検討を行った。神経切断部位での免疫細胞(好中球、単球/マクロファージ)の遊走にMincleが関与するのかをフローサイトメトリーで調べた結果、Mincle KOでもWTと同様な遊走がみられた。この結果から、遊走免疫細胞に発現するMincleの下流で起こる遺伝子発現の変化が神経障害性疼痛に関与する可能性が示唆された。そこで神経組織における疼痛関連遺伝子の発現をreal-time PCR法を用いて測定すると、後根神経節のTnfa、脊髄後角のIrf5発現上昇がMincle KOで有意に抑制されており、Mincleはこれらの遺伝子発現の変化を介して神経障害性疼痛に関与する可能性が示唆された。次にMincle発現の上流シグナルについて検討した。Toll様受容体(TLR)活性化シグナルによりMincleが誘導されることが知られており、神経障害性疼痛モデルの障害神経におけるMincle遺伝子発現もTLRシグナル依存的なのかを調べた。これには多くのTLRのアダプター分子であるmyeloid differentiation factor88(MyD88)KOマウスを用いた。MyD88 KOマウスの障害神経では、MincleのmRNAの発現上昇はWTと比較して有意に抑制されており、好中球の遊走も阻害されていた。神経障害性疼痛モデルにおいても、Mincle発現にTLRシグナルが関与することが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Essential roles of C-type lectin Mincle in induction of neuropathic pain in mice. (2019)
  • Author(s): Asako Ishikawa, Yasunobu Miyake, Kimiko Kobayashi, Yuzo Murata, Sayaka Iizasa, Ei’ichi Iizasa, Sho Yamasaki, Naomi Hirakawa, Hiromitsu Hara, Hiroki Yoshida, Toshiharu Yasaka
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 872-872
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37318-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] C-type lectinの神経障害性疼痛における役割 (2017)
  • Author(s): 石川亜佐子，平川奈緒美，三宅靖延，原博満，吉田裕樹，八坂敏一
  • Organizer: 日本麻酔科学会 第46回学術大会