Development of new cancer immunotherapy by combination of anti-PD-1 antibody and traditional Kampo medicines

• Project/Area Number: 17K15907
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: General internal medicine(including psychosomatic medicine)
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 堀江 一郎 東京理科大学, 薬学部薬学科, 助教 (10609514)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: がん免疫療法 / 骨髄由来免疫抑制細胞 / 漢方薬 / 抗PD-1抗体 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

近年のがん治療で注目されている抗PD-1抗体などの免疫チェックポイント阻害薬は腫瘍免疫の抑制状態を解除することで優れた治療効果を挙げている反面、限定的な効果と高額な薬価という問題をはらんでいる。我々は新たながん免疫療法の標的として腫瘍免疫の抑制に大きく寄与する骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）に着目し、漢方薬の十全大補湯にこのMDSCを減少させる作用を見出してきた。そこで本研究は、MDSC抑制作用をもつ十全大補湯と抗PD-1抗体の併用が、効果的かつコストパフォーマンスに優れた新たながん免疫療法になるのではないかという仮説のもと、その実効性を検証することを目的として実施した。
現在までに、十全大補湯のMDSC減少作用の特性および機序の解明に取り組み、本方剤がMDSCの細胞死や他の免疫細胞への分化（脱分化）には影響せず、未熟骨髄細胞からMDSCへの分化を直接抑制することを明らかにしている。さらに、その作用機序としてはMDSC分化に重要な因子であるSTAT3の活性化（リン酸化）抑制が関与することも見出した。
一方、十全大補湯と抗 PD-1抗体の併用効果を評価するために担がんモデルマウスの適正化を行い、乳がん細胞株4T1細胞をBALB/cマウスに投与し作製した肺転移モデルにおいて、十全大補湯および実験的MDSC阻害薬である抗Gr-1抗体が同様に腫瘍成長抑制作用を示すことを確認した。本モデルを用いて、十全大補湯の抗腫瘍効果にMDSC分化抑制作用が寄与するか否かや抗PD-1抗体との併用効果（相加的または相乗的作用）を検討する予定であったが、平成30年4月に研究機関を異動（東京理科大学薬学部から山口東京理科大学薬学部へ）し、異動先での雇用が科研費からの支出となり、科研費応募資格を喪失してしまうため、本研究を廃止することとなった。

Research Products

• [Journal Article] 五苓散による慢性硬膜下血腫治療の薬理学的合理性 (2018)
  • Author(s): 礒濱 洋一郎、堀江 一郎
  • Journal Title: Farumashia Volume: 54 Issue: 2 Pages: 139-143
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.54.2_139
  • NAID: 130006329211
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
• [Presentation] 肺線維症病態における骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）の役割 (2018)
  • Author(s): 小堺 友理、斎藤 賢治、小寺 真央、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 「文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」総合研究院トランスレーショナルリサーチ（TR）センター第7回シンポジウム
• [Presentation] 血管内皮細胞の遊走に対する五苓散の抑制作用 (2018)
  • Author(s): 村上 一仁、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第138回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 水チャネルaquaporin類による刺激選択的な炎症応答調節機能 (2018)
  • Author(s): 小森 駿、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第138回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 肺線維症病態における骨髄由来免疫抑制細胞の役割 (2018)
  • Author(s): 小堺 友理、斎藤 賢治、小寺 真央、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] チリダニ抽出物 (HDM) を抗原とする気管支喘息モデル動物における粘液産生の亢進 (2018)
  • Author(s): 町田 渉、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 骨髄由来免疫抑制細胞に対する十全大補湯の抑制作用とその機序 (2018)
  • Author(s): 斎藤 賢治、小寺 真央、小堺 友理、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 和漢薬の骨髄由来免疫抑制細胞の調節作用とその意義 (2018)
  • Author(s): 堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Sjogren's症候群患者の血清中に検出される抗AQP5自己抗体 (2017)
  • Author(s): 室井 慎一、大川 竜麻、本間 宙生、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第36回気道分泌研究会
• [Presentation] New strategy for cancer immunotherapy targeting myeloid-derived suppressor cells (2017)
  • Author(s): Ichiro Horie
  • Organizer: 5th International postgraduate conference on pharmaceutical science 2017 (iPoPS2017)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 水チャネルaquaporin類による刺激種選択的な炎症応答の調節機能 (2017)
  • Author(s): 小森 駿、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第一回下総薬理学研究会
• [Presentation] ステロイド抵抗性の気道粘液産生亢進を呈する気管支喘息モデルの確立 (2017)
  • Author(s): 町田 渉、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第一回下総薬理学研究会
• [Presentation] 気道上皮線毛細胞の線毛運動に対する清肺湯の作用 (2017)
  • Author(s): 堀田 瑞希、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第20回天然薬物研究方法論アカデミー 東京白金シンポジウム
• [Presentation] 青黛による炎症性遺伝子の発現抑制作用とその特性 (2017)
  • Author(s): 宮下 萌、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第20回天然薬物研究方法論アカデミー 東京白金シンポジウム
• [Presentation] 血管内皮細胞の遊走に対する五苓散の抑制作用 (2017)
  • Author(s): 村上 一仁、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第20回天然薬物研究方法論アカデミー 東京白金シンポジウム
• [Presentation] 蜂蜜による鎮咳作用の薬理学的機序および活性成分 (2017)
  • Author(s): 野畑 真由、窪田 佑紀、堀田 瑞希、堀江 一郎、谷 央子、上園 保仁、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第34回和漢医薬学会学術大会
• [Presentation] 青黛による炎症性遺伝子の発現抑制作用とその特性 (2017)
  • Author(s): 宮下 萌、堀江 一郎、羽田 紀康、鈴木 英雄、松井 裕史、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第34回和漢医薬学会学術大会
• [Presentation] 血管内皮細胞の遊走に対する五苓散の抑制作用 (2017)
  • Author(s): 村上 一仁、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第34回和漢医薬学会学術大会
• [Presentation] 気道粘液産生抑制薬としてのibudilastの有用性とその機序 (2017)
  • Author(s): 石橋 純平、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 「文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」総合研究院トランスレーショナルリサーチ（TR）センター第7回シンポジウム
• [Presentation] チリダニ抽出物による気管支喘息モデルマウスにおける気道粘液産生のステロイド抵抗性 (2017)
  • Author(s): 町田 渉、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 「文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」総合研究院トランスレーショナルリサーチ（TR）センター第7回シンポジウム
• [Presentation] がん補完療法としての漢方薬使用の薬理学的合理性 (2017)
  • Author(s): 堀江 一郎
  • Organizer: 「文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」総合研究院トランスレーショナルリサーチ（TR）センター第7回シンポジウム
• [Presentation] 十全大補湯による骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）の分化抑制作用とその機序 (2017)
  • Author(s): 斎藤 賢治、小寺 真央、小堺 友理、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第19回応用薬理シンポジウム
• [Presentation] 青黛による炎症性遺伝子の発現抑制作用とその特性 (2017)
  • Author(s): 宮下 萌、堀江 一郎、羽田 紀康、鈴木 英雄、松井 裕史、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第19回応用薬理シンポジウム
• [Presentation] 水チャネルaquaporin類による刺激選択的な炎症応答調節機能 (2017)
  • Author(s): 小森 駿、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第53回日本肺サーファクタント関連（界面）医学会
• [Presentation] Sjogren's症候群患者の血清中に検出される抗aquaporin 5自己抗体 (2017)
  • Author(s): 室井 慎一、本間 宙生、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第53回日本肺サーファクタント関連（界面）医学会
• [Presentation] 気道粘液産生抑制薬としてのibudilastの有用性とその機序 (2017)
  • Author(s): 石橋 純平、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第137回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] チリダニ抽出物 (HDM) で誘発した気管支喘息モデルにおけるステロイド抵抗性の気道粘液産生亢進 (2017)
  • Author(s): 町田 渉、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第137回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] チリダニ抗原で誘発した気管支喘息モデル動物で生じる難治性の気道粘液産生亢進 (2017)
  • Author(s): 礒濱 洋一郎、堀江 一郎
  • Organizer: 第3回東京理科大学総合研究院再生医療とDDSの融合研究部門シンポジウム
• [Presentation] 蜂蜜の鎮咳作用に関わる薬理学的機序および活性成分の解明 (2017)
  • Author(s): 野畑 真由、堀田 瑞希、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第3回東京理科大学総合研究院再生医療とDDSの融合研究部門シンポジウム
• [Presentation] 水チャネルaquaporin-5によるTh2サイトカイン応答性の低下とその機序 (2017)
  • Author(s): 小川 達郎、小森 駿、堀江 一郎、礒濱 洋一郎
  • Organizer: 第3回東京理科大学総合研究院再生医療とDDSの融合研究部門シンポジウム