重症インフルエンザウイルス感染症におけるADAM10を介した感染制御機構の解明

• Project/Area Number: 17K16060
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 岡森 慧 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10793101)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: ADAM10 / インフルエンザウイルス / ectodomain shedding / インフルエンザウイルス感染症

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、重症インフルエンザウイルス感染におけるADAM10の保護的役割を、動物モデル及び臨床検体を用いて検討し、その機序を明らかにすることを目的とした。
研究実施計画書に記載した通り、まずは重症インフルエンザウイルス感染モデルマウスを作成し、予備実験で得られた結果の再現性を確認した。その結果、やはりAdam10コンディショナルノックアウトマウス（Adam10 cKOマウス）において、インフルエンザウイルス感染後の予後が悪くなる結果を、繰り返し再現性を持って得られた。さらにAdam10 cKOマウスでは、気管支肺胞洗浄液で炎症性サイトカイン濃度が上昇しており、肺内のインフルエンザウイルス力価が上昇していた。これらの結果から、骨髄球系細胞のADAM10がインフルエンザウイルス感染において保護的役割を有していることを、明らかにした。
次に、Adam10 cKOマウスの感染後肺内で有意に増加していたCD11b陽性F4/80陽性細胞に注目し、更なる解析を行った。細胞内の各種mRNA発現をreal-time PCRにて評価したところ、Adam10 cKOマウスではArg1の発現が著明に亢進していた。さらに、Adam10 cKOマウスの生存率が、arginase選択的阻害剤の投与によって改善することを確認した。このことから、上記の保護的役割の一部は、骨髄球系細胞におけるArg1発現抑制を介している可能性が示唆された。
本研究により、インフルエンザウイルス感染の病態に、骨髄球系細胞のADAM10がArg1発現を介して関与している可能性が明らかとなった。致死的疾患である重症インフルエンザウイルス感染症の新規治療戦略の切り口となる、重要な結果である。

Research Products

• [Presentation] ADAM10のインフルエンザウイルス感染における保護的役割の検討 (2018)
  • Author(s): 岡森 慧，石井 誠，朝倉 崇徳，鈴木 翔二，楠本 竜也，鎌田 浩史，南宮 湖，八木 一馬，Ahmed E. Hegab，堀内 圭輔，長谷川 直樹，別役 智子
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会, ミニシンポジウム（口頭発表）
• [Presentation] The Protective Role of a Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) 10 During Severe Influenza Virus Infection (2018)
  • Author(s): Okamori S, Ishii M, Asakura T, Suzuki S, Kusumoto T, Kamata H, Namkoong H, Yagi K, Kagawa S, Horiuchi K, Hegab AE, Hasegawa N, Betsuyaku T
  • Organizer: 2018 The Annual International Conference of American Thoracic Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] インフルエンザウイルス感染におけるADAM10の役割に関する検討 (2017)
  • Author(s): 岡森慧，石井誠，朝倉崇徳，鈴木翔二，鎌田浩史，南宮湖，八木一馬，加茂徹郎，堀内圭輔，長谷川直樹，別役智子
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会, ミニシンポジウム（口頭発表）
• [Presentation] The Critical Role of a Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) 10 During Severe Influenza Virus Infection In Vivo and In Vitro (2017)
  • Author(s): Okamori S, Ishii M, Asakura T, Suzuki S, Kamata H, Namkoong H, Yagi K, Kagawa S, Kamo T, Asami T, Horiuchi K, Hasegawa N, Betsuyaku T
  • Organizer: 2017 The Annual International Conference of American Thoracic Society, mini symposium (oral presentation)
  • Int'l Joint Research