Elucidation of human brain excitation and inhibition mechanism by stimulus-induced high frequency activity and its application to treatment of epilepsy

• Project/Area Number: 17K16120
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小林 勝哉 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (70737121)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: てんかん / 皮質皮質間誘発電位 / 刺激誘発性高周波活動 / 自発性高周波活動 / ヒト脳興奮抑制メカニズム / 難治性部分てんかん / 単発皮質電気刺激

Outline of Annual Research Achievements

ヒト脳興奮抑制メカニズムの解明とてんかん治療への臨床応用を目指して、研究を推進した。
術前評価のために頭蓋内電極を慢性留置した計3名のてんかん患者において、発作時脳波記録（gold standard）からてんかん焦点を同定し、同定された正常皮質（てんかん非焦点）・てんかん焦点に網羅的に単発電気刺激を行い、多数の電極で誘発電位（CCEP）と刺激誘発性高周波活動を計測した。頭部画像をもとに頭蓋内電極を各脳葉に分類し、正常皮質での脳葉ごとの外的刺激に対する反応性を比較・検討中である。CCEP、脳機能・解剖画像、脳機能マッピングでの評価結果より正常皮質を機能野と非機能野に分類し、生理的な刺激誘発性高周波活動の機能野・非機能野での差異を局所レベルおよびネットワークの観点からの解明を試みている。
刺激誘発性高周波活動を正常皮質＝生理的とてんかん焦点＝病的で比較し、限局した部位での比較であるが、正常皮質よりてんかん焦点でより興奮性が高いことを解明した（国内学会発表、国際学術論文へ報告）。刺激誘発性高周波活動のてんかん焦点に関する感度・特異度の規定を試みている。網羅的な評価として、てんかん焦点の局在・病理所見との対比し、病変部位および病因別のてんかん焦点での興奮性を解析中である。また自発性高周波活動と刺激誘発性高周波活動の波形や分布の共通性・差異も検討中である。
新たに、これまで不可能であった刺激部位（刺激電極）での刺激誘発性高周波活動の評価も開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究項目(Ⅰ) 生理的な刺激誘発性高周波活動の計測：(1) 脳葉ごとの特性の解明として、術前評価のために頭蓋内電極を慢性留置するてんかん患者3名において、発作時脳波記録（gold standard）からてんかん焦点を同定し、同定された正常皮質（てんかん非焦点）・てんかん焦点に網羅的に単発電気刺激を行い、多数の電極で誘発電位（CCEP）と刺激誘発性高周波活動を計測した。頭部画像をもとに頭蓋内電極を各脳葉に分類し、正常皮質での脳葉ごとの外的刺激に対する反応性（生理的な刺激誘発性高周波活動）を比較し、脳葉間差異の解明を試みている。(2) 機能野・非機能野での差異解明として、CCEP、脳機能・解剖画像、脳機能マッピングでの評価結果より正常皮質を機能野と非機能野に分類を行った。
研究項目(Ⅱ) 病的な刺激誘発性高周波活動の計測：(4) ヒトてんかん焦点における興奮性の解明として、てんかん焦点の局在（脳葉の違い）、病理所見と対比し、病変部位および病因別のてんかん焦点での興奮性を評価中である。刺激誘発性高周波活動を正常皮質＝生理的とてんかん焦点＝病的で比較し、限局した部位での比較であるが、正常皮質よりてんかん焦点でより興奮性が高いことを解明した（国際誌へ報告）。(5) てんかん焦点における自発性高周波活動との比較として、てんかん焦点において、各睡眠段階ごとに刺激誘発性高周波活動と、発作間欠期のてんかん性放電（棘波・鋭波）にみられる自発性高周波活動を計測し比較している。
研究計画の上記2研究項目それぞれで、研究実績に具体的に示したように、研究計画にそって、症例蓄積およびデータ解析、学会発表を順次行っている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、研究計画を推進する。
研究項目(Ⅰ) 生理的な刺激誘発性高周波活動の計測：(1) 脳葉ごとの特性の解明として、新たに患者をリクルートし、網羅的に単発電気刺激を行い、てんかん焦点以外の正常皮質で計測する。(2) 機能野・非機能野での差異解明として、新たに検査を施行する患者でも同様に誘発電位CCEP、脳機能・解剖画像、脳機能刺激マッピングなどの手法で正常皮質を機能野と非機能野に分類し、機能野・非機能野での差異を評価する。また(3) 皮質興奮性の状態依存的変化の解明として、各睡眠段階（覚醒時、ノンレム睡眠時、レム睡眠時）ごとで刺激誘発性高周波活動を計測する。
研究項目(Ⅱ) 病的な刺激誘発性高周波活動の計測：研究項目(I)と同様に、新たに患者をリクルートし、網羅的に単発電気刺激を行う。(4) ヒトてんかん焦点における興奮性の解明として、刺激誘発性高周波活動を正常皮質とてんかん焦点で比較し、正常皮質とてんかん焦点での興奮性の差異を解明し、刺激誘発性高周波活動がてんかん原性バイオマーカーとなるかを探索する。また(5) てんかん焦点における自発性高周波活動との比較として、てんかん焦点で、刺激誘発性および自発性の高周波活動の挙動を比較し、簡便で安全な新規てんかん焦点同定法の開発を目指す。
得られた結果を取りまとめ、学会発表と学術論文への報告を順次行っていく。

Research Products

• [Journal Article] CCEPのオフライン解析と解釈 (2018)
  • Author(s): 小林勝哉，松本理器，松橋眞生，中江卓郎，宇佐美清英，山尾幸広，菊池隆幸，吉田和道，國枝武治，池田昭夫
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Neurophysiology Volume: 45 Issue: 2 Pages: 91-101
  • DOI: 10.11422/jscn.45.91
  • NAID: 130006351582
  • Year and Date: 2018-02-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High frequency activity overriding cortico-cortical evoked potentials reflects altered excitability in the human epileptic focus. (2017)
  • Author(s): Kobayashi Katsuya、Matsumoto Riki、Matsuhashi Masao、Usami Kiyohide、Shimotake Akihiro、Kunieda Takeharu、Kikuchi Takayuki、Yoshida Kazumichi、Mikuni Nobuhiro、Miyamoto Susumu、Fukuyama Hidenao、Takahashi Ryosuke、Ikeda Akio
  • Journal Title: Clinical Neurophysiology. Volume: 128 Pages: 1673-1681
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2017.06.249
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phasic REM Transiently Approaches Wakefulness in the Human Cortex- a single-Pulse Electrical Stimulation Study. (2017)
  • Author(s): Usami K, Matsumoto R, Kobayashi K, Hitomi T, Matsuhashi M, Shimotake A, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Mikuni N, Miyamoto S, Takahashi R, Ikeda A.
  • Journal Title: Sleep. Volume: 40 Pages: 00-00
  • DOI: 10.1093/sleep/zsx077
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Novel surrogate biomarkers of epileptogenicity using wideband ECoG analyses. (2017)
  • Author(s): Matsumoto R, Kobayashi K, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Miyamoto S, Ikeda A
  • Organizer: The 76th Annual Meeting of the Japan Neurosurgery Society
  • Invited
• [Presentation] 皮質電気刺激を用いたてんかん原性評価と関連ネットワーク解析 (2017)
  • Author(s): 小林勝哉、松本理器、宇佐美清英、菊池隆幸、吉田和道、國枝武治、池田昭夫
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Co-occurrence of slow and high frequency oscillations (HFOs) in invasively recorded, interictal state in epilepsy patients: Is it a 'Red slow'? (2017)
  • Author(s): Daifu M, Inouchi M, Matsuhashi M, Kobayashi K, Shimotake A, Hitomi T, Yoshida K, Kunieda T, Matsumoto R, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: The XXXⅢ World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Safety of single-pulse electrical stimulation for cortico-cortical evoked potentials in epileptic human cerebral cortex (2017)
  • Author(s): Kobayashi K, Matsumoto R, Usami K, Matsuhashi M, Shimotake A, Nakae T, Takeyama H, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: The XXXⅢ World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Invasive 3D source localization by wide-band electroencephalography findings (2017)
  • Author(s): Murai T, Matsuhashi M, Hitomi T, Kobayashi K, Shimotake A, Inouchi M, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Matsumoto R, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: The XXXⅢ World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibitory effects of electric cortical stimulation on interictal epileptiform discharges in human epileptic focus (2017)
  • Author(s): Nakatani M, Matsumoto R, Kobayashi K, Hitomi T, Inouchi M, Matsuhashi M, Kinoshita M, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Takahashi R, Hattori N and Ikeda A
  • Organizer: The XXXⅢ World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Efficacy of Wide-Band Electrocorticography(ECoG) on Mapping of the Primary Sensori-Motor Area Compared with Electrical Cortical Stimulation (ECS) (2017)
  • Author(s): Neshige S, Matsuhashi M, Sakurai T, Kobayashi K, Shimotake A, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Matsumoto R, Maruyama H, Takahashi R and Ikeda A
  • Organizer: The XXXⅢ World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Proposal of a diagnostic algorithm for autoimmune epilepsy: a preliminary retrospective cohort study (2017)
  • Author(s): Sakamoto M, Matsumoto R, Togawa J, Takeyama H, Hashi Y, Kobayashi K, Shimotake A, Leypoldt F, Wandinger K.P, Kondo T, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: The XXXⅢ World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Positive rate of giant somatosensory evoked potential (giant SEP) and C reflex in benign adult familial myoclonus epilepsy (BAFME) (2017)
  • Author(s): Hitomi T, Kobayashi K, Murai T, Sakurai T, Matsumoto R, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: The XXXⅢ World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of natural sleep and general anesthesia with propofol upon interictal high frequency oscillations (HFOs) (2017)
  • Author(s): Inada T, Kobayashi K, Matsumoto R, Nakae T, Shibata S, Yamao Y, Daifu M, Togawa J, Kikuchi T, Matsuhashi M, Yoshida K, Kunieda T, Kobayashi K, Ikeda A, Miyamoto S
  • Organizer: The 71st American Epilepsy Society Annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Electric cortical stimulation inhibits interictal epileptiform discharge and related high frequency activity in human epileptic focus (2017)
  • Author(s): Nakatani M, Matsumoto R, Kobayashi K, Hitomi T, Inouchi M, Matsuhashi M, Kinoshita M, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Takahashi R, Hattori N, Ikeda A
  • Organizer: The 71st American Epilepsy Society Annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Spatio-temporal dynamics of interaction between slow and fast waves in humans during sleep (2017)
  • Author(s): Togawa J, Inouchi M, Matsumoto R, Matsuhashi M, Kobayashi K, Usami K, Hitomi T, Nakae T, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Miyamoto S, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: The 71st American Epilepsy Society Annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional connectivity from human superior parietal lobule and medial parietal lobe: A cortico-coritcal evoked potential (CCEP) study (2017)
  • Author(s): Togo M, Matsumoto R, Nakae T, Takeyama H, Kobayashi K, Shimotake A, Usami K, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Miyamoto S, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: Society for Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sleep exerts a change in network effective connectivity; Causality analysis of human brain network evoked by single-pulse electrical stimulation (2017)
  • Author(s): Usami K, Korzeniewska A, Matsumoto R, Kunieda T, Mikuni N, Kobayashi K, Kikuchi T, Yoshida K, Miyamoto S, Takahashi R, Ikeda A, Nathan E. Crone
  • Organizer: The 71st American Epilepsy Society Annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional gradient of the ventral temporal area in reading Kanji and Kana words -A quantitative low-intensity cortical stimulation study (2017)
  • Author(s): Daifu M, Matsumoto R, Shimotake A, Ota M, Sakamoto M, Nakae T, Kobayashi K, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Takahashi R, Lambon Ralph M, Ikeda A
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] The human entorhinal cortex is connected with the broad neocortical regions through the hippocampalthalamo-cortical pathway possible as the memory network: Results from electrical tract tracing and neuropsychologicalassessment (2017)
  • Author(s): Takeyama H, Matsumoto R, Nakae T, Kobayashi K, Usami K, Shimotake A, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Miyamoto S, Takahashi R Ikeda A
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] Chronological Change in Mesial Temporal Structures and Whole Brain Volumetry in Patients with Anti-Voltage-Gated Potassium Channel Complex Antibodies Associated Limbic Encephalitis (2017)
  • Author(s): Honda M, Matsumoto R, Shimotake A, Hashi Y, Sakamoto M, Fujii D, Kobayashi K, Kuzuya A, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] Effect of natural sleep and general anesthesia on interictal high frequency oscillations on the seizure onset zone (2017)
  • Author(s): Inada T, Kobayashi K, Matsumoto R, Nakae T, Shibata S, Yamao Y, Daifu M, Togawa J, Kikuchi T, Matsuhashi M, Yoshida K, Kunieda T, Kobayashi K, Ikeda A, Miyamoto S
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] Proposal of standard recording and analysis intracranial ictal DC shifts and HFOs (2017)
  • Author(s): Nakatani M, Inouchi M, Togawa J, Murai T, Kobayashi K, Hitomi T, Hashimoto S, Inani M, Shiroku H, Kanazawa K, Watanabe Y, Usui N, Inoue Y, Maehara T, Ikeda A
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] Inhibitory effects of electric cortical stimulation on interictal epileptiform discharges in human epileptic focus (2017)
  • Author(s): Nakatani M, Matsumoto R, Kobayashi K, Hitomi T, Inouchi M, Matsuhashi M, Kinoshita M, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Takahashi R, Hattori N, Ikeda A
  • Organizer: 第40回日本神経科学学術大会
• [Presentation] Scoring System of Combination of Movement-related Cortical Potential and Event-related Synchronization/De-synchronization for Functional Mapping of Primary Motor Areas Concordant with Electrical Cortical Stimulation (2017)
  • Author(s): Neshige S, Matsuhashi M, Kobayashi K, Shimotake A, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Matsumoto R, Maruyama H, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] Effectiveness of perampanel against refractory cortical myoclonus (2017)
  • Author(s): Oi K, Kobayashi K, Hitomi T, Shimotake A, Neshige S, Fujii D, Matsumoto R, Kasama S, Kanda M, Wada Y, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] vidence for the engagement of cortico-cortical and cortico-subcortical networks in generation of epileptic spasms: a combined case study using CCEP and EEG-fMRI (2017)
  • Author(s): Inoue T, Kobayashi K, Matsumoto R, Inouchi M, Togo M, Togawa J, Usami K, Shimotake A, Matsuhashi M, Kikuchi T, Yoshida K, Kawawaki H, Kunieda T, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] 前知謬（promnesia）を呈したてんかん患者4例の検討 (2017)
  • Author(s): 梶川駿介, 小林勝哉, 坂本光弘, 宇佐美清英, 笠井祥子, 本多正幸, 下竹昭寛, 人見建文, 松本理器, 池田明夫, 高橋良輔
  • Organizer: 第31回てんかん学会近畿地方会
• [Presentation] Clinical diversity of DC shift on scalp electroencephalography (2017)
  • Author(s): Murai T, Hitomi T, Kawamura Y, Kobayashi K, Shimotake A, Matshuhashi M, Matsumoto R, Kanda M, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: 第49回日本臨床神経生理学会学術大会
• [Presentation] Source localization of seizure focus by wide-band stereoelectroencephalography (2017)
  • Author(s): Murai T, Matsuhashi M, Hitomi T, Togo M, Kobayashi K, Shimotake A, Inouchi M, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Matsumoto R, Takahashi R, Ikeda A
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] 自己免疫性てんかんの診断アルゴリズムの提唱：網羅的な抗神経抗体測定からの検証 (2017)
  • Author(s): 坂本光弘, 松本理器, 十川純平, 武山博文, 端祐一郎, 小林勝哉, 下竹昭寛, F. Laypoldt, K.-P. Wandinger, 近藤誉之, 高橋良輔、池田昭夫
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] 皮質ミオクローヌスにペランパネルが著効したUnverricht-Lundborg病の1例 (2017)
  • Author(s): 大井由貴, 小林勝哉, 藤井大樹, 下竹昭寛, 山下博史, 葛谷聡, 松本理器, 池田昭夫、髙橋良輔
  • Organizer: 第108回日本神経学会近畿地方会
• [Presentation] 難治部分てんかん患者での単発皮質電気刺激の発作誘発率に関する安全性：皮質皮質間誘発電位計測時の検討 (2017)
  • Author(s): 小林勝哉, 松本理器, 宇佐美清英, 松橋眞生, 下竹昭寛, 中江卓郎, 武山博文, 菊池隆幸, 吉田和道, 國枝武治, 高橋良輔、池田昭夫
  • Organizer: 第47回日本臨床神経生理学会学術大会
• [Presentation] 発作時直流緩電位（Ictal DC shifts）の時定数10秒と2秒の記録・表示における相違：臨床的意義の検討 (2017)
  • Author(s): 梶川駿介, 小林勝哉, 中谷光良, 村井智彦, 金澤恭子, 松橋眞生, 下竹昭寛, 人見健文, 松本理器, 高橋良輔、池田昭夫
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] 抗VGKC複合体陽性脳炎患者の発作時脳波パターンの特徴 (2017)
  • Author(s): 濱口敏和, 松本理器, 小林勝哉, 坂本光弘, 本多正幸, 下竹昭寛, 髙橋良輔、池田昭夫
  • Organizer: 第47回日本臨床神経生理学会学術集会
• [Presentation] 臨床発作なくsubclinical EEZ seizure patternのみを呈した自己免疫性辺縁系脳炎の2例 (2017)
  • Author(s): 濱口敏和, 松本理器, 小林勝哉, 尾谷真弓, 本多正幸, 坂本光弘, 葛谷聡, 種田二郎, 高橋良輔、池田昭夫
  • Organizer: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] 非けいれん性てんかん重積によりカタトニア症状を呈した一例 (2017)
  • Author(s): 真田悠希, 梶川駿介, 小林勝哉, 下竹昭寛, 葛谷聡, 松本理器, 池田昭夫、髙橋良輔
  • Organizer: 第110回日本神経学会近畿地方会
• [Presentation] アンカーボルトを用いた定位的頭蓋内深部電極挿入術の国内への本格導入に向けて－単一施設での導入経験－ (2017)
  • Author(s): 稲田拓, 菊池隆幸, 小林勝哉, 山尾幸広, 吉田和道, 國枝武治, 松本理器, 池田昭夫、宮本享
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第76回学術総会
• [Presentation] アンカーボルトを用いた定位的頭蓋内深部電極挿入術の初期経験－課題の抽出と挿入精度向上の検討－ (2017)
  • Author(s): 稲田拓, 菊池隆幸, 小林勝哉, 山尾幸広, 吉田和道, 國枝武治, 松本理器, 池田昭夫、宮本享
  • Organizer: 第41回日本てんかん外科学会
• [Presentation] 難治性部分てんかん患者での発作時高周波律動の時間的周波数変化と臨床相関 (2017)
  • Author(s): 藤井大樹, 小林勝哉, 下竹昭寛, 金澤恭子, 菊池隆幸, 吉田和道, 松本理器, 國枝武治, 髙橋良輔、池田昭夫
  • Organizer: 第47回日本臨床神経生理学会学術大会
• [Presentation] 皮質皮質間誘発電位における非典型波形の検討 (2017)
  • Author(s): 迎伸孝, 松本理器, 小林勝哉, 十河正弥, 松橋眞生, 中江卓郎, 武山博文, 下竹昭寛, 山尾幸広, 菊池隆幸, 吉田和道, 飯原弘二, 髙橋良輔、池田昭夫
  • Organizer: 第47回日本臨床神経生理学会学術大会
• [Presentation] くすぶり型辺縁系脳炎を呈した橋本脳症の一例 (2017)
  • Author(s): 長野眞大, 尾谷真弓, 小林勝哉, 葛谷聡, 松本理器, 種田二郎, 米田誠, 池田昭夫、髙橋良輔
  • Organizer: 第109回日本神経学会近畿地方会
• [Presentation] 皮質電気刺激による行為関連ネットワークマッピング (2017)
  • Author(s): 下竹昭寛,松本理器,小林勝哉,國枝武治,三國信啓,宮本亨,高橋良輔,池田昭夫
  • Organizer: 第47回日本臨床神経生理学会