がん微小環境における炎症性サイトカインに着目した肺がん分子標的薬治療抵抗性の克服

• Project/Area Number: 17K16608
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Respiratory surgery
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 枝園 和彦 岡山大学, 大学病院, 助教 (30708079)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 非小細胞肺がん / 薬剤耐性 / 分子標的薬 / がん微小環境 / 非小細胞肺癌 / 炎症性サイトカイン / 肺がん / EGFR

Outline of Annual Research Achievements

これまでに申請者らが樹立した様々な分子標的薬耐性肺がん細胞株（耐性株）を用いて、薬剤耐性化機序および克服方法を引き続き詳細に検討した。遺伝子の変化（二次変異やコピー数の異常）を中心とした既知の薬剤耐性化機序以外にも、これまでに報告のない新たな耐性化機序を同定し、これらを克服するための新たな治療薬の効果を検討した。
HER2遺伝子に異常を有する肺がん細胞株に対し、HER2分子標的薬であるアファチニブを用いて樹立した耐性株についての検討では、MET遺伝子増幅等の既知の耐性化機序の他に、HER2遺伝子の増幅および過剰発現の消失、上皮間葉移行（EMT）特性、およびがん幹細胞（CSC）様の特性を有する耐性株が出現した。これらのEMTやCSC特性を獲得した耐性株は、薬剤耐性化前と同様に一部抗がん剤への感受性を示していた。
また、EGFR遺伝子変異を有する肺がん細胞株よりEGFR分子標的薬（ゲフィチニブ、オシメルチニブ等）を用いて樹立した耐性株についても、様々な薬剤耐性化機序を同定した。オシメルチニブについては、耐性株で炎症性サイトカインを含むがん微小環境との密接な関係を有する分子であるAXLが過剰発現していることを突き止めた。これらの耐性株については、AXLを含む複数のキナーゼを阻害する薬剤をオシメルチニブと併用することで、薬剤耐性を克服できる可能性を証明した。
一方で、近年様々ながん種で効果が期待されている新規薬剤の一部（HSP90阻害剤等）が、薬剤耐性化機序に関わらずEGFR変異肺がんに強い効果を示すことを明らかにした。
これらの結果から、治療が困難と考えられてきた分子標的薬耐性化後の肺がんについて、新たな治療法の可能性を示す多くの知見を得たが、他方で、がん微小環境を中心とした薬剤耐性化に関する機序には未だ不明な点も多く、今後の更なる検討が必要と考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Activation of AXL as a Preclinical Acquired Resistance Mechanism Against Osimertinib Treatment in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Cells (2019)
  • Author(s): Namba Kei、Shien Kazuhiko、Takahashi Yuta、Torigoe Hidejiro、Sato Hiroki、Yoshioka Takahiro、Takeda Tatsuaki、Kurihara Eisuke、Ogoshi Yusuke、Yamamoto Hiromasa、Soh Junichi、Tomida Shuta、Toyooka Shinichi
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 17 Issue: 2 Pages: 499-507
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-0628
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ganetespib in Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor-resistant Non-small Cell Lung Cancer (2019)
  • Author(s): Kurihara Eisuke、Shien Kazuhiko、Torigoe Hidejiro、Takeda Tatsuaki、Takahashi Yuta、Ogoshi Yusuke、Yoshioka Takahiro、Namba Kei、Sato Hiroki、Suzawa Ken、Yamamoto Hiromasa、Soh Junichi、Okazaki Mikio、Shien Tadahiko、Tomida Shuta、Toyooka Shinichi
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 39 Issue: 4 Pages: 1767-1775
  • DOI: 10.21873/anticanres.13283
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic strategies for afatinib-resistant lung cancer harboring HER2 alterations (2018)
  • Author(s): Torigoe Hidejiro、Shien Kazuhiko、Takeda Tatsuaki、Yoshioka Takahiro、Namba Kei、Sato Hiroki、suzawa Ken、Yamamoto Hiromasa、Soh Junichi、Sakaguchi Masakiyo、Tomida Shuta、Tsukuda Kazunori、Miyoshi Shinichiro、Toyooka Shinichi
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: - Issue: 5 Pages: 1493-1502
  • DOI: 10.1111/cas.13571
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Acquired resistance mechanisms to afatinib in lung cancer cells harboring HER2 alterations (2018)
  • Author(s): Hidejiro Torigoe, Kazuhiko Shien, Tatsuaki Takeda, Takahiro Yoshioka, Kei Namba, Hiroki Sato, Ken Suzawa, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Masakiyo Sakaguchi, Shuta Tomida, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ganetespib demonstrates strong anti-tumor effect in acquired EGFR-TKI resistance NSCLC cells (2018)
  • Author(s): Eisuke Kurihara, Kazuhiko Shien, Hidejiro Torigoe, Yuta Takahashi, Yusuke Ogoshi, Takahiro Yoshioka, Kei Namba, Hiroki Sato, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Shinichi Toyooka
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Potent anti-tumor effect of ganetespib in acquired EGFR-TKI resistance NSCLC cells (2018)
  • Author(s): Eisuke Kurihara, Kazuhiko Shien, Hidejiro Torigoe, Yuta Takahashi, Yusuke Ogoshi, Takahiro Yoshioka, Kei Namba, Hiroki Sato, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Shinichi Toyooka
  • Organizer: IASLC 19th World Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 分子標的薬への耐性機構の解明 肺がんにおける分子標的薬耐性メカニズムの解明 (2017)
  • Author(s): 枝園 和彦, 佐藤 博紀, 鳥越 英次郎, 難波 圭, 吉岡 貴裕, 山本 寛斉, 宗 淳一, 豊岡 伸一
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] HER2遺伝子異常肺癌に対するマルチキナーゼ阻害剤Afatinb耐性獲得機序の解明 (2017)
  • Author(s): 鳥越 英次郎, 枝園 和彦, 吉岡 貴裕, 難波 圭, 佐藤 博紀, 山本 寛斉, 宗 淳一, 浅野 博昭, 冨田 秀太, 佃 和憲, 豊岡 伸一
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 第3世代EGFR-TKI Osimertinib耐性肺癌細胞株における獲得耐性機構の解明 (2017)
  • Author(s): 難波 圭, 枝園 和彦, 吉岡 貴裕, 鳥越 英次郎, 佐藤 博紀, 山本 寛斉, 宗 淳一, 浅野 博昭, 佃 和憲, 豊岡 伸一
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会