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Functional analysis of a novel regulatory axis of a proteasome in cancer development

Research Project

Project/Area Number 17K18234
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Tumor biology
Functional biochemistry
Research InstitutionDoshisha University

Principal Investigator

Waku Tsuyoshi  同志社大学, 生命医科学部, 助教 (40613584)

Research Collaborator Kobayashi Akira  
Murata Shigeo  
Hamazaki Jun  
Hamakubo Takao  
Watanabe Akira  
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsがん / 20Sプロテアソーム / ユビキチン非依存的タンパク質分解 / p53 / Retinoblastoma (Rb) / NRF3 (NFE2L3) / がん増悪 / 腫瘍増大 / 癌 / プロテアソーム / 転写制御
Outline of Final Research Achievements

We demonstrate that transcription factor NRF3 (NFE2L3) induces the gene expression of 20S proteasome chaperone POMP. The upregulation of the NRR3-POMP axis enhances the 20S proteasome assembly, leading to the ubiquitin-independent degradation of tumor suppressor proteins, including retinoblastoma (Rb) and p53. The upregulated axis further causes tumorigenesis and metastasis, and poor prognosis of colorectal cancer patients. These results uncover the significance of this novel 20S proteasome assembly axis in cancer development.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

20Sプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、難治性あるいは再発した多発性骨髄腫に有効な抗がん剤として臨床使用されているが、肝機能障害など重篤な副作用が必発する。これらの副作用は、正常細胞中のプロテアソームが非特異的に阻害されたことが原因であると考えられている。しかし、がん細胞中のプロテアソームに対する特異性のみを向上させることは非常に困難である。一方、NRF3発現はがん組織で亢進しており、ものの正常組織では低く抑えられている。したがって本研究成果である、NRF3-POMP-20Sプロテアソーム活性化経路は、より副作用を軽減した抗がん剤開発の新機軸として発展が期待される。

Report

(3 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Klf5 suppresses ERK signaling in mouse pluripotent stem cells2018

    • Author(s)
      Azami T, Matsumoto K, Jeon H, Waku T, Muratani M, Niwa , Takahashi S, Ema M.
    • Journal Title

      PLos One

      Volume: 13 Issue: 11 Pages: e0207321-e0207321

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0207321

    • NAID

      120007128320

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Multiple regulatory mechanisms of the biological function of NRF3 (NFE2L3) control cancer cell proliferation2017

    • Author(s)
      Chowdhury A. M. Masudul Azad、Katoh Hiroki、Hatanaka Atsushi、Iwanari Hiroko、Nakamura Nanami、Hamakubo Takao、Natsume Tohru、Waku Tsuyoshi、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      Scientific reports

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1038/s41598-017-12675-y

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] タンパク質恒常性(プロテオスタシス)の破綻による 新たな癌増悪メカニズム2019

    • Author(s)
      和久 剛
    • Organizer
      第一回 日本医学会連合Rising Starリトリート
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 腫瘍増大に寄与するプロテオスタシス制御機構2018

    • Author(s)
      和久 剛
    • Organizer
      第6回がんと代謝研究会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] NRF3-POMP-20Sプロテアソーム軸の異常によるプロテオスタシスの破綻は腫瘍増大に寄与する2018

    • Author(s)
      和久 剛
    • Organizer
      先端モデル動物プラットフォーム若手支援技術講習会2018
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] プロテオスタシスの破綻による新たな腫瘍増大メカニズム2018

    • Author(s)
      和久 剛
    • Organizer
      日本生化学会第91回大会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] NRF3-POMP-20S proteasome axis enhances tumor growth2018

    • Author(s)
      和久 剛
    • Organizer
      日本癌学会第77回学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] A transcription factor NRF3 (NFE2L3) promotes tumor growth by enhancing 20S proteasome assembly2018

    • Author(s)
      和久 剛
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] プロテオスタシスの破綻による新たな腫瘍増大メカニズム2018

    • Author(s)
      和久 剛、小林 聡
    • Organizer
      第91回日本生化学会大会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] プロテオスタシスの破綻による新たな腫瘍増大メカニズム2018

    • Author(s)
      和久 剛、小林 聡
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 転写因子NRF3(NFE2L3)は20Sプロテアソームの活性亢進を介して腫瘍増大に寄与する2017

    • Author(s)
      和久 剛、糀 美早紀、鎌田 七海、辰巳 千夏、畠中 惇至、小林 聡
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • Related Report
      2017 Research-status Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2022-01-27  

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