Nano Eruptionの解明と制御によるDDS治療戦略

• Project/Area Number: 17KT0048
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 特設分野
• Research Field: Complex Systems Disease Theory
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松本 有 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80548553)
• Project Period (FY): 2017-07-18 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2018: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2017: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
• Keywords: 生体イメージング / ナノテクノロジー

Outline of Annual Research Achievements

DDSが腫瘍血管のところどころで水道管破裂のような噴出が起こる、過去に報告のない現象を発見した（Nature Nanotechnology, 2016）。腫瘍血管に一時的な破綻が生じ、そこから急速に高分子ナノDDSが噴出し、その後徐々に腫瘍組織に拡散する様子が判る。申請者はこれを「nano eruption」と命名し解析を進めている。本研究は申請者が発見したnano eruptionという現象を詳細に調べ、癌の病態進行との関連およびメカニズムを解明し、これを人為的に制御して抗癌治療に応用することを目的とする。研究計画に基づき、2017年度は①高分子ナノDDSを用いた腫瘍内動態の観察、⑤Nano eruptionの画像解析、の2項目を進めた。また2018年度は③末梢血圧・血流速度とnano eruption、④低酸素領域、細胞増殖、遊走能とnano eruptionとの相関、の2項目を進めた。研究の過程で、nano eruption発生直前に近傍の血管内腔に高輝度vesicleが発生するという現象を発見したため、これも別途研究計画を立てている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2016年6月に医局・研究室がクリニカルリサーチセンターに移動した。実験室は速やかに立ち上がったが、地下の共通動物飼育室の運用開始が遅れ、動物飼育開始が2016年10月までずれ込んだ（本申請の採択は2016年7月）。稼働6ヶ月後の2017年4月に共通動物飼育室のモニタリングでマウス肝炎ウイルスが検出された。申請者のマウスは別室で飼育されていたが、結局全飼育動物の殺処分・消毒ということになり、このため2018年4月再稼働まで地下動物飼育室の利用が不可能となった。本研究は生体イメージングを主体とするため、マウスが飼育出来ないと全く研究が進まない。2017年9月から他研究室の動物飼育室の一部をお借りして実験を再開することが出来た。研究再開後は問題なく研究を進めている。

Strategy for Future Research Activity

計画の変更は無い。

Research Products

• [Journal Article] The adhesion molecule cadherin 11 is essential for acquisition of normal hearing ability through middle ear development in the mouse (2018)
  • Author(s): Kiyama Yuji、Kikkawa Yayoi S.、Kinoshita Makoto、Matsumoto Yu、Kondo Kenji、Fujimoto Chisato、Iwasaki Shinichi、Yamasoba Tatsuya、Manabe Toshiya
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 98 Pages: 1364-1374
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0083-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pure Skin Perforator Flaps (2018)
  • Author(s): Narushima Mitsunaga、Yamasoba Tatsuya、Iida Takuya、Matsumoto Yu、Yamamoto Takumi、Yoshimatsu Hidehiko、Timothy Shim、Pafitanis Georgios、Yamashita Shuji、Koshima Isao
  • Journal Title: Plastic and Reconstructive Surgery Volume: 142
  • DOI: 10.1097/prs.0000000000004698
• [Journal Article] Glycaemic control boosts glucosylated nanocarrier crossing the BBB into the brain. (2018)
  • Author(s): Y. Anraku, H. Kuwahara, Y. Fukusato, A. Mizoguchi, T. Ishii, K. Nitta, Y. Matsumoto, K. Toh, K. Miyata, S. Uchida, K. Nishina, K. Osada, K. Itaka, N. Nishiyama, H. Mizusawa, T. Yamasoba, T. Yokota, K. Kataoka
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 8 Pages: 1-001
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00952-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polyplex micelle installing intracellular self-processing functionalities without free catiomers for safe and efficient systemic gene therapy through tumor vasculature targeting. (2017)
  • Author(s): Q. Chen, K. Osada, Z. Ge, S. Uchida, T. A. Tockary, A. Dirisala, A. Matsui, K. Toh, K. M. Takeda, X. Liu, T. Nomoto, T. Ishii, M. Oba, Y. Matsumoto, K. Kataoka
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 113 Pages: 253-265
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.10.042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic vesicular nanoreactors with tumor-specific activation and self-destruction for synergistic tumor ablation. (2017)
  • Author(s): J. Li, A. Dirisala, Z. Ge, Y. Wang, W. Yin, W. Ke, K. Toh, J. Xie, Y. Matsumoto, Y. Anraku, K. Osada, K. Kataoka
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 56 Pages: 14025-14030
  • DOI: 10.1002/anie.201706964
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] cRGD peptide installation on cisplatin-loaded nanomedicines enhances efficacy against locally advanced head and neck squamous cell carcinoma bearing cancer stem-like cells. (2017)
  • Author(s): Miyano Kazuki、Cabral Horacio、Miura Yutaka、Matsumoto Yu、Mochida Yuki、Kinoh Hiroaki、Iwata Caname、Nagano Osamu、Saya Hideyuki、Nishiyama Nobuhiro、Kataoka Kazunori、Yamasoba Tatsuya
  • Journal Title: J. Control. Release Volume: 261 Pages: 275-286
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.06.021
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecularly Imprinted Nanogels Acquire Stealth In Situ by Cloaking Themselves with Native Dysopsonic Proteins (2017)
  • Author(s): Takeuchi Toshifumi、Kitayama Yukiya、Sasao Reo、Yamada Takuya、Toh Kazuko、Matsumoto Yu、Kataoka Kazunori
  • Journal Title: Angew Chem Int Ed Engl Volume: 56 Pages: 7088-7092
  • DOI: 10.1002/anie.201700647
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 先天性外耳道閉鎖症における鼓索神経、顔面神経のCTによる評価 (2018)
  • Author(s): 星雄二郎、樫尾明憲、松本有、近藤健二、山岨達也
  • Organizer: 第41回日本顔面神経学会
• [Presentation] 鼓索神経の走行と分類 (2018)
  • Author(s): 松本有
  • Organizer: 第41回日本顔面神経学会
• [Presentation] In situステルス性獲得にもとづく長期血中滞留性金ナノ粒子内包分子インプリントナノゲルの創製 (2018)
  • Author(s): 北山雄己哉、山田託也、赤坂浩亮、西村勇哉、五十嵐一紀、松本有、佐々木良平、竹内俊文
  • Organizer: 第34回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] pHおよびグルコースに応答してPEGが脱離する高分子ミセルの構築 (2018)
  • Author(s): 小路恭子、宮崎拓也、持田祐希、L. Hespel、籐加珠子、福島重人、松本有、松元亮、H. Cabral、片岡一則
  • Organizer: 第34回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 高速共焦点/二光子顕微鏡を用いた生体イメージング (2018)
  • Author(s): 松本有
  • Organizer: 金沢大学がん進展制御研究所「多光子顕微鏡セミナー」
  • Invited
• [Presentation] 浅在化鼓膜に対する修正手術後再浅在化のCT画像における予測因子 (2018)
  • Author(s): 寺村侑、樫尾明憲、星雄二郎、松本有、岩崎真一、山岨達也
  • Organizer: 第28回耳科学会
• [Presentation] 先天性外耳道閉鎖症・狭窄症における術中の鼓索神経出現を予測する因子についての検討 (2018)
  • Author(s): 星雄二郎、樫尾明憲、松本有、岩崎真一、山岨達也
  • Organizer: 第28回日本耳科学会
• [Presentation] 内耳病態研究の未来 組織透明化と機械学習を用いた蝸牛地図作成 (2018)
  • Author(s): 浦田真次、飯田忠恒、水嶋優、藤本千里、松本有、岡部繁男、山岨達也
  • Organizer: 第28回日本耳科学会
• [Presentation] CT画像による鼓室内の鼓索神経の走行パターンの解析 (2018)
  • Author(s): 浦中司、松本有、星雄二郎、樫尾明憲、岩崎真一、山岨達也
  • Organizer: 第28回日本耳科学会
• [Presentation] 低位中頭蓋窩症例のCTによる評価の検討 (2018)
  • Author(s): 中澤良太、樫尾明憲、星雄二郎、浦中司、松本有、岩崎真一、山岨達也
  • Organizer: 第28回日本耳科学会
• [Presentation] 放射線治療のための金ナノ粒子内包分子インプリントポリマーナノゲルの開発 (2018)
  • Author(s): 北山雄己哉、山田託也、木口健太朗、吉田碧衣、赤坂浩亮、西村勇哉、五十嵐一紀、松本有、佐々木良平、竹内俊文
  • Organizer: 第40回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 血液脳関門を効率的に通過する脳へのドラッグデリバリーシステムの開発 (2018)
  • Author(s): 桑原宏哉、安楽泰孝、福里優、石井武彦、新田佳子、松本有、籐加珠子、宮田完二郎、内田智士、仁科一隆、長田健介、位高啓史、水澤英洋、片岡一則、横田隆徳
  • Organizer: 第36回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] Development of polymeric micelles for mitochondria targeting through Installation of phosphocoline ligands (2018)
  • Author(s): T. Miyazaki、K. Igarashi、Y. Matsumoto、K. Kataoka、H. Cabral
  • Organizer: 1st G'L'owing Polymer Symposium in KANTO
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecularly imprinted nanogels acquiring stealth capability in situ via controlling protein corona via molecular imprinting-based protein recognition (2017)
  • Author(s): Kitayama Y, Yamada T, Kuguchi K, Toh K, Matsumoto Y, Kataoka K, Takeuchi T
  • Organizer: The 15th International Conference on Advanced Materials (IUMRS-ICAM 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] プロテインコロナ組成を制御してステルス性を獲得する分子認識ナノ粒子 (2017)
  • Author(s): 竹内俊文, 吉田碧衣, 木口健太朗, 山田託也, 藤加珠子, 松本有, 片岡一則, 北山雄己哉
  • Organizer: 第39回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 耳科手術用骨鋭匙ハンドルの改良 (2017)
  • Author(s): 松本有, 柿木章伸, 星雄二郎, 樫尾明憲, 岩崎真一
  • Organizer: 第27回日本耳科学会総会・学術講演会
• [Presentation] アブミ骨陥入を伴う外傷性外リンパ瘻に対する内視鏡下内耳窓閉鎖術 (2017)
  • Author(s): 佐原利人, 松本有, 星雄二郎, 樫尾明憲, 岩崎真一, 山岨達也
  • Organizer: 第27回日本耳科学会総会・学術講演会
• [Presentation] An active targeting strategy against locally advanced head and neck squamous cell carcinoma harboring cancer stem-like cells via cRGD peptide-installed cisplatin-loaded nanomedicines (2017)
  • Author(s): Miyano K, Cabral H, Miura Y, Matsumoto Y, Mochida Y, Kinoh H, Nishiyama N, Yamasoba T, Kataoka K
  • Organizer: The 14th US-Japan Symposium on Drug Delivery Systems Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Elucidation and control of dynamic tumor vessel permeability: nano-eruption (2017)
  • Author(s): Inoue Y, Matsumoto Y, Toh K, Miyano K, Cabral H, Igarashi K, Iwasaki S, Yamasoba T, Kataoka K
  • Organizer: The 14th US-Japan Symposium on Drug Delivery Systems Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 動的な腫瘍血管透過経路の発見 (2017)
  • Author(s): 松本有, 山岨達也
  • Organizer: 第118回日本耳鼻咽喉科学会・学術講演会
• [Presentation] 卵円窓閉鎖に対して伝音再建手術を施行した5症例の検討 (2017)
  • Author(s): 星雄二郎, 樫尾明憲, 松本有, 狩野章太郎, 柿木章伸, 岩崎真一, 山岨達也
  • Organizer: 第118回日本耳鼻咽喉科学会・学術講演会
• [Presentation] 内視鏡下内耳窓閉鎖術を行った外リンパ瘻の3症例 (2017)
  • Author(s): 勝然昌子, 松本有, 星雄二郎, 樫尾明憲, 狩野章太郎, 岩崎真一, 山岨達也
  • Organizer: 第118回日本耳鼻咽喉科学会・学術講演会
• [Presentation] 浅在化鼓膜の検討 (2017)
  • Author(s): 寺村侑, 松本有, 星雄二郎, 樫尾明憲, 狩野章太郎, 岩崎真一, 山岨達也
  • Organizer: 第118回日本耳鼻咽喉科学会・学術講演会
• [Presentation] Forster resonance energy transferを用いたsiRNA安定性の定量的評価 (2017)
  • Author(s): 藤加珠子, 松本有, 渡邊秀美代, 福島重人, 宮田完二郎, 片岡一則
  • Organizer: 第66回高分子学会年次大会
• [Presentation] プロテインコロナ制御によりステルス性を獲得する分子インプリントナノゲル (2017)
  • Author(s): 北山雄己哉, 木口健太朗, 山田託也, 藤加珠子, 松本有, 片岡一則, 竹内俊文
  • Organizer: 第66回高分子学会年次大会
• [Presentation] 動的な腫瘍血管透過性（nano eruption）の制御 (2017)
  • Author(s): 井上雄太, 松本有, 藤加珠子, 宮野一樹, Cabral H, 山岨達也, 片岡一則
  • Organizer: 第33回DDS学会学術大会
• [Presentation] In vivoタンパク質認識によってステルス性を獲得する腫瘍蓄積性分子インプリントナノゲル (2017)
  • Author(s): 北山雄己哉, 山田託也, 木口健太郎, 藤加珠子, 松本有, 片岡一則, 竹内俊文
  • Organizer: 第33回DDS学会学術大会
• [Presentation] 表面に形成されるプロテインコロナ組成を制御してステルス性を獲得する分子インプリントナノゲル (2017)
  • Author(s): 竹内俊文, 木口健太郎, 山田託也, 藤加珠子, 松本有, 片岡一則, 北山雄己哉
  • Organizer: 第66回高分子討論会
• [Presentation] 高速共焦点顕微鏡を用いた生体イメージング (2017)
  • Author(s): 松本有
  • Organizer: 第2回岡山大学最先端イメージングセミナー
  • Invited
• [Presentation] Manipulation of Tumor Vascular Bursts (2017)
  • Author(s): Matsumoto Y, Inoue Y, Toh K, Miyano K, Cabral H, Igarashi K, Iwasaki S, Yamasoba T, Kataoka K
  • Organizer: 14th Taiwan-Japan Conference on Otolaryngology-Head and Neck Surgery
  • Int'l Joint Research / Invited