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ゲノム単鎖切断に関わるゲノム不安定性と細胞死

Research Project

Project/Area Number 18012003
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

安井 明  Tohoku University, 加齢医学研究所, 教授 (60191110)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高尾 雅  東北大学, 加齢医学研究所, 講師 (70216612)
中嶋 敏  東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00375114)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥11,200,000 (Direct Cost: ¥11,200,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,700,000 (Direct Cost: ¥5,700,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
Keywords活性酸素 / 単鎖切断 / DNA修復 / 可視化解析 / 癌治療 / 乳がん / プロテオミクス / APエンドヌクレアーゼ / DNA切断 / PARP / XRCC1 / 細胞死 / ゲノム不安定性 / PALF / in situ解析
Research Abstract

単鎖切断は活性酸素で生じる最も頻繁なしかも修復されないと細胞死や突然変異を産み出す損傷である。ヒト細胞では、これまで単鎖切断がどのように修復されるかは明確でなく、我々が導入したin situ解析法により始めて、ヒト細胞内での損傷応答機構が明らかになりつつある。我々は昨年、データベースサーチで、リン酸化ペプチドに結合するFHAドメインを持つ新規の蛋白質を発見し、PALFと命名した。PALFにはAPサイトのみならず種々の活性酸素による損傷塩基の5'側にニックを入れる活性があり、さらに5'側に切って行くエキソヌクレアーゼの強い活性が見つかった。哺乳動物を含む高等動物に広く分布していて、ヒトでの第2番目のAPエンドヌクレアーゼである事が分った。この遺伝子のノックダウンを行なうとヒト細胞はMMSに感受性になり、この蛋白質が単鎖切断の修復に働いている事が証明された。PALFは単鎖切断を見つけてその周辺の蛋白質及び自身をポリADPリボシル化するポリADPリボースポリメラーゼ(PARP1)と直接に結合することが分った。PARP1は単なるニックでは活性化されず、ギャップが必要である事が最近見つけられたが、そのギャップを作る働きをしているのがPALFであることが分った。一般に、DNA切断はきれいな端、すなわち3'-0Hを作るとは限らず、Phosphoglycolateのような修飾が3‘端に生じる事が多い。これらの損傷を取り除く役割もPALFに有ると考えられる。乳がんの原因遺伝子であるBRCA1,2は複製の場での二重鎖切断の組換え修復に必要であると考えられている単鎖切断の修復が出来ないと複製に到達し二重鎖切断を生じるが、その修復にはBRCA1,2が必要であり、単鎖切断の修復を阻害するとBRCA1,2の欠損の癌細胞は特異的に細胞死を起こし、このことが癌の治療に効果的であることが示唆されている。このような理由から、単鎖切断の修復経路の更に詳細な解析が癌の治療に役立つ。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2007 2006

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] HMGB1 is a co-factor in mammalian base excision repair2007

    • Author(s)
      Prasad, R., Kanno, S., Yasui, A.
    • Journal Title

      Mol Cell 27

      Pages: 829-841

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Recruitment of DNA repair synthesis machinery to sites of DNA damage/repair in living cells.2007

    • Author(s)
      Hashiguchi, K., Matsumoto, Y., and Yasui, A.
    • Journal Title

      Nucleic Acids Res. 35

      Pages: 2913-2923

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel human AP endonuclease with conserved zinc-finger-like motifs involved in DNA strand break responses2007

    • Author(s)
      Kanno, S. Yasui, A., 他
    • Journal Title

      EMBO J. 26

      Pages: 2094-2103

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel human AP endonuclease with conserved zinc-finger-like motifs involved in DNA strand break responses2007

    • Author(s)
      Kanno, S,. 他
    • Journal Title

      EMBO J. 26

      Pages: 2094-2103

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Recruitment of DNA repair synthesis machinery to sites of DNA damage/repair in living human cells.2007

    • Author(s)
      Hashiguchi, K. 他
    • Journal Title

      Nucleic Acids Res. (印刷中)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Vertebrate POLQ and POLbeta cooperate in base excision repair of oxidative DNA damage.2007

    • Author(s)
      Yoshimura, M. 他
    • Journal Title

      Mol Cell 24

      Pages: 115-125

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Replication-dependent and-independent responses of RAD18 to DNA damage in human cells.2006

    • Author(s)
      Naka jima, S. 他
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281

      Pages: 34687-34695

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Differential role of basal keratinocytes in UV-induced immunosuppression and skin cancer2006

    • Author(s)
      Jans, J. 他
    • Journal Title

      Mol. Cell Biol. 26

      Pages: 8515-8526

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] ALADINI482S causes selective failure of nuclear protein import and hypersensitivity to oxidative stress in triple A syndrome.2006

    • Author(s)
      Hirano, M. 他
    • Journal Title

      Proc. Nat;. Acad. Sci. USA 103

      Pages: 2298-2303

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規ヒトDNA修復蛋白質PALFと新しい機能ドメイン2007

    • Author(s)
      菅野新一郎
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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