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肺腺癌EGFRキナーゼ活性型変異株はなぜ蛋白分解酵素阻害物質SLPIを高産生するか

Research Project

Project/Area Number 18012008
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

貫和 敏博  Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 教授 (40129036)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 井上 彰  東北大学, 大学病院, 助教 (70361087)
田原 稔  東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (50375036)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥11,700,000 (Direct Cost: ¥11,700,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000)
KeywordsEGFR / SLPI / 肺発癌 / 自然免疫 / ノックアウトマウス / EGFR特異変異
Research Abstract

肺癌細胞株H1650,PC9は肺癌臨床において重要な意味をもつEGFR(epidermal growth factor receptor)のexon19の一部に欠失変異を持つ細胞株である。これらの細胞株はSLPIを高産生することから、SLPIとEGFRの関連およびSLPIの肺癌における作用機序を解析した。
SLPIノックアウトマウス肺においてマイクロアレイによる解析から、炎症時に上昇するMuc5ACやSerum Amyloid A3等の発現が上昇していることから、炎症と発癌の関連について解析した。SLPIノックアウトマウス肺を詳細に観察すると、通常の飼育環境においても細菌感染、肺炎、気管支炎を発生しやすい事が明らかとなった。さらに、無処置のSLPIノックアウトマウスの肺においても、炎症を制御する重要な転写因子であるNfkBが核内に移行しており、活性化状態にあることが明らかとなった。通常NfkBの活性化は発癌を促進する作用があると報告されており、NfkBの活性化が強いSLPIノックアウトマウスがウレタン発癌に対して抑制的に働いていることが明らかとなった。NfkB関連シグナルにSLPIが関与している可能性がある。
さらにSLPIノックアウトマウスにおける化学発癌の抵抗性がウレタンのみのものであるか検討するため、ウレタン以外の化学発癌の実験系(methylcholanthrene/butylated hydroxytoluene)を施行した。その結果SLPIノックアウトマウスにおいては典型的な腫瘍を形成せず、特徴的な表現系が形成されることが明らかとなった。SLPIが発癌に重要な役割をもっていることが明らかとなったが、発癌物質の違いにより表現型が異なる機序については不明である。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2008 2007 2006 2001

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Secretory leukocyte peptidaseinhibitor and lung cancer.2008

    • Author(s)
      Nukiwa T, Suzuki T, et. al.
    • Journal Title

      Cancer sci. 99

      Pages: 849-855

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor gene mutations in three siblings.2008

    • Author(s)
      Sakakibara T, Saijo Y, et. al.
    • Journal Title

      J Thorac Oncol. 3

      Pages: 311-313

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Targeted delivery of NK4 to multiple lung tumors by bone marrow-deri vedmesenchymal stem cells.2007

    • Author(s)
      Kanehira M, Xin H, et. al.
    • Journal Title

      Cancer Gene Ther. 14

      Pages: 894-903

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations2006

    • Author(s)
      Inoue A. et al.
    • Journal Title

      J Clin Oncol. 24・21

      Pages: 3340-3346

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Dendritic cells modified to express fractalkine/CX3CL1 in the treatment of preexisting tumors.2006

    • Author(s)
      Nukiwa M. et al.
    • Journal Title

      Eur J Immunol. 36・4

      Pages: 1019-1027

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Multicenter phase I study of repeated intratumoral delivery of adenoviral p53 in patients with advanced non-small-cell lung cancer.2006

    • Author(s)
      Fujiwara T. et al.
    • Journal Title

      J Clin Oncol. 24・11

      Pages: 1689-1699

    • Related Report
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  • [Journal Article] A phase II study of weekly paclitaxel combined with carboplatin for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer.2006

    • Author(s)
      Inoue A. et al.
    • Journal Title

      Lung Cancer. 52・1

      Pages: 83-87

    • Related Report
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  • [Journal Article] Blockage of HGF/c-Met system by gene therapy (adenovirus-mediated NK4 gene) suppresses hepatocellular carcinoma in mice.2006

    • Author(s)
      Son G.et al.
    • Journal Title

      J Hepatol. 45・5

      Pages: 688-695

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  • [Journal Article] Peritumoral injection of adenovirus vector expressing NK4 combined with gemcitabine treatment suppresses growth and metastasis of human pancreatic cancer cells implanted orthotopically in nude mice and prolongs survival.2006

    • Author(s)
      Ogura Y. et al.
    • Journal Title

      Cancer Gene Ther. 13・5

      Pages: 520-529

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  • [Presentation] 蛋白分解酵素阻害物質 Secretory leukoprotease inhibitor (SLPI)による肺癌形成促進の機序2007

    • Author(s)
      福原 達朗, 鈴木 拓児, 他
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜 幕張メッセ
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] 臨床病態学(2 呼吸器疾患)2006

    • Author(s)
      貫和 敏博, (北村 聖総編集)
    • Total Pages
      657
    • Publisher
      NOUVELLE HIROKAWA
    • Related Report
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 改変型Baxペプチド発現ベクター2001

    • Inventor(s)
      貫和敏博 他
    • Industrial Property Rights Holder
      貫和敏博
    • Filing Date
      2001-04-27
    • Acquisition Date
      2006-09-15
    • Related Report
      2006 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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