プロモーターメチル化アレイによる肺癌のゲノムワイドなエピジェネティク解析

• Project/Area Number: 18012010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 畑田 出穂 Gunma University, 生体調節研究所, 准教授 (50212147)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀居 拓郎 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00361387) ; 堀井 明 東北大学, 医学研究科, 教授 (40249983)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥9,800,000 (Direct Cost: ¥9,800,000); Fiscal Year 2007: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000); Fiscal Year 2006: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: マイクロアレイ / メチル化 / エピジェネティクス / 癌遺伝子 / 癌抑制遺伝子

Research Abstract

DNAメチル化をはじめとするエピジェネティクな変化は癌抑制遺伝子の不活性化など癌化において重要な働きをしている。そこで癌におけるメチル化の変化を網羅的に調べることは重要である。我々はMIAMI法と呼ばれるマイクロアレイを用いたメチル化の網羅的解析法を開発してきた。この方法ではメチル化感受性制限酵素Hpa IIと、そのメチル化非感受性のアイソシゾマーのMsp Iを用いてメチル化を正確に検出する。我々は、この方法を用いて肺癌の網羅的解析をおこなった。その結果、未分化型の癌でよりメチル化している遺伝子の多いことや、マイクロRNAをコードする領域の近傍においてメチル化の変化がよくみられることがわかった。また予後不良に関連したメチル化も多数みいだすことができた。それらの中にはEpithelial-Mesenchymal Transition(EMT;上皮間葉移行)に関与するものもいくつか含まれていた。上皮間葉移行とは1980年代初めにElizabeth Hayらが提唱した、上皮細胞が間葉系様細胞に形態変化する現象であり、初期胚発生における原腸陥入、神経提細胞の運動や器官形成過程特に、心臓や腎臓また口蓋形成での重要性がこれまでに明らかとなっている。一方、EMTの獲得が運動性の充進や細胞外基質の蓄積をもたらすことから、癌細胞の浸潤や線維症との関連も示唆されている。今後、これらの遺伝子の肺癌におけるはたらきを明らかにすることにより、治療や診断への発展が期待される。

Research Products

• [Journal Article] A comparative analysis of the transcriptome and signal pathways in hepatic differentiation of human adipose mesenchymal stem cells. (2008)
  • Author(s): Yamamoto Y, Banas A, Murata S, Ishikawa M, Lim CR, Teratani T, Hatada I, Matsubara K, Kato T, Ochiya T.
  • Journal Title: FEBS J. 275 Pages: 1260-1273
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mecp-2 dependent repression of an imprinted miR-184 released by depol arization. (2008)
  • Author(s): Nomura T, Kimura M, Horii T, Morita S, Soejima H, Kudo S & Hatada I^*
  • Journal Title: Hum Mol Genet. 17 Pages: 1192-1199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of Genomic Imprinting in Mouse Parthenogenetic Embryonic Stem Cells. (2008)
  • Author(s): Horii T, Kimura M, Morita S, Nagao Y & Hatada I.^*
  • Journal Title: Stem cells 26 Pages: 79-88
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Geome-wide demethylation during neural differentiation of P19 embryonal carcinoma cells. (2008)
  • Author(s): Hatada I^*, Morita S, Kimura M, Horii T, Yamashita R & Nakai K.
  • Journal Title: J. Hum Genet. 53 Pages: 185-191
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-Term Effects of In Vitro Growth of Mouse Oocytes on Their Maturation and Development. (2007)
  • Author(s): Obata Y, Maeda Y, Hatada I & Kono^* T.
  • Journal Title: J Reprod Dev. 53 Pages: 1183-1190
  • NAID: 10020172629
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One Argonaute family member, Eif2c2 (Agog), is essential for development and appears not to be involved in DNA methylation. (2007)
  • Author(s): Morita S, Horii T, Kimura M, Goto Y, Ochiya T & Hatada I^*.
  • Journal Title: Genomics. 89 Pages: 687-696
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One Argonaute family member, Eif2c2 (Ago2), is essential for development and appears not to be involved in DNA methylation. (2007)
  • Author(s): Morita S, Horii T, Kimura M, Goto Y, Ochiya T, Hatada I
  • Journal Title: Genomics (in press)
• [Journal Article] Emerging Technologies for Genome-wide DNA Methylation Profiling in Cancer. (2006)
  • Author(s): Hatada I
  • Journal Title: Crit Rev Oncog. 12(3-4) Pages: 205-223
• [Journal Article] Genomic imprinting in Dicerl-hypomorphic mice. (2006)
  • Author(s): Fukasawa M, Morita S, Kimura M, Horii T, Ochiya T, Hatada I
  • Journal Title: Cytogenet Genome Res. 113(1-4) Pages: 138-143
• [Journal Article] Microarray analysis of promoter methylation in lung cancers. (2006)
  • Author(s): Fukasawa M, Kimura M, Morita S, Matsubara K, Yamanaka S, Endo C, Sakurada A, Sato M, Kondo T, Horii A, Sasaki H, Hatada I
  • Journal Title: J Hum Genet. 51(4) Pages: 368-374
  • NAID: 10017479946
• [Journal Article] Genome-wide profiling of promoter methylation in human. (2006)
  • Author(s): Hatada I, Fukasawa M, Kimura M, Morita S, Yamada K, Yoshikawa T, Yamanaka S, Endo C, Sakurada A, Sato M, Kondo T, Horii A, Ushijima T, Sasaki H
  • Journal Title: Oncogene 25(21) Pages: 3059-3064
  • NAID: 120000908395
• [Presentation] Genome-wide DNA methyaltion analysis by MIAMI. (2007)
  • Author(s): Hatada I^*
  • Organizer: Epigenomics, Technology, Products, and Obstacles
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 2007-06-14
• [Book] Genomic-wide DNA Methylation Profiling Methods- From RLGS to Miami. In Progress in DNA Methylation Research (2007)
  • Author(s): Hatada I
  • Publisher: Nova Publishers (in press)