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発がん促進、防御の二面性を示すNotchシグナル伝達系の調節因子群の機能

Research Project

Project/Area Number 18012011
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

北川 元生  Chiba University, 大学院・医学研究院, 准教授 (40262026)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 張ケ谷 健一 (張ヶ谷 健一)  千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (40101894)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥10,900,000 (Direct Cost: ¥10,900,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
KeywordsNotch / Mastermind / シグナル伝達 / 発現制御 / 発生・分化 / 造血器腫瘍 / 遺伝子欠失マウス / 造血
Research Abstract

Notchシグナルは、種々の細胞運命決定において重要な役割を果たしていることが示されている。また近年、このシグナルには発がん促進と抑制という二面性があることが示されてきている。
造血系においてNotchシグナルは、二次造血の発生、T細胞への運命決定、胸腺CD4 CD8 double negative(DN) T細胞からdouble positive T細胞への分化、脾臓marginal zone B(MZB)細胞の発生に必須であることが示されている。また、このシグナルの異常な活性化がヒトT cell acute lymphoblastic leukemiaの原因となっていることが示されている。
以前我々はヒトMastermind(Mam)のファミリー(Mam-1、-2、-3)を見出し、MamがNotch細胞内ドメイン、DNA結合タンパク質RBP-Jと複合体を形成して標的プロモーターに結合し、転写を活性化するという機能を見いだした。今回Mam-1遺伝子欠失マウスを作製し、その表現型を解析した。初代培養胎仔線維芽細胞において、Notchシグナル活性化による標的プロモーター活性化を検討したところ、Mam-1欠失細胞では野生型に比べ低下していた。このことからMamはNotchシグナルの強度を維持するために必要であると考えられた。
Mam-1欠失マウスは発育遅延を示し、生後3週以内にすべて死亡した。胸線は低形成であり、DN T細胞の割合が増加していた。胎仔肝、および生後の骨髄中の造血幹・前駆細胞のコロニー形成能、移植後の骨髄再構築能には異常は見られなかったが、移植マウスの胸腺においてMam-1欠失細胞のDN T細胞の割合の増加が再現しており、さらに脾臓ではMam-1欠失細胞由来のMZB細胞分化が大きく抑制されていた。以上よりMam-1はマウス生体の造血系においてNotchシグナル伝達を部分的に担っていると考えられた。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Mastermind-like domain containing (MAMLD1 or CXorf6) transactivates the Hes3 promoter, augments testosterone production, and contains the SF1 target sequence.2008

    • Author(s)
      Fnkami M., et. al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 283

      Pages: 5525-5532

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CD44 suppresses Toll-Like receptor-mediated inflammation.2008

    • Author(s)
      Kawana H., et. al.
    • Journal Title

      J. Immunol. 180

      Pages: 4235-4245

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The activity of RhoA is correlated with lymph node metastasis in human colorectal cancer.2008

    • Author(s)
      Takami Y., et. al.
    • Journal Title

      Dig. Dis. Sci. 53

      Pages: 467-473

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mastermind-1 is required for Notch signal-dependent steps in lymphocyte development in vivo.2007

    • Author(s)
      Oyama T., et. al.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104

      Pages: 9764-9769

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fms-like tyrosine kinase 3 ligand stimulation induces MLL-rearranged leukemia cells into quiescence resistant to antileukemic agents.2007

    • Author(s)
      Furuichi Y., et. al.
    • Journal Title

      Cancer Res. 67

      Pages: 9852-9861

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vasospastic angina in a 13-year-old female patient whose only symptom was toothache.2007

    • Author(s)
      Okajima Y., et. al.
    • Journal Title

      Pediatr. Cardiol. 28

      Pages: 68-71

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enhancement of chemosensitivity toward peplomycin by calpastatin-stabilized NF-kB p65 in esophageal carcinoma cells : possible involvement of Fas/Fas-L synergism.2006

    • Author(s)
      Liu T.-L.et al.
    • Journal Title

      Apoptosis 11

      Pages: 1025-1037

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] Mastermind-1 is required for Notch signal-dependent steps in lymphocyte development in vivo.2007

    • Author(s)
      Oyama T., et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市
    • Year and Date
      2007-12-15
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Notchシグナルのco-activatorであるMastermind-1および-2は哺乳動物の胎生期における血管の形成に必須である2007

    • Author(s)
      小山敏尚, 他
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市
    • Year and Date
      2007-12-13
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規性分化異常症責任遺伝子によるNotch標的遺伝子の活性化2007

    • Author(s)
      深見真紀, 他
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市
    • Year and Date
      2007-12-13
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 機能未知のneurogenic遺伝子pecanexのNotchシグナルにおける機能2007

    • Author(s)
      Yamakawa T., et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市
    • Year and Date
      2007-12-12
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Mastermind-1 is fequired for Notch signal-dependent steps in lymphocyte development in vivo.2007

    • Author(s)
      Kitagawa M., et. al.
    • Organizer
      第66回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市
    • Year and Date
      2007-10-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Mastermind-1 is required for Notch signal-dependent steps in lymphocyte development in vivo.2007

    • Author(s)
      Oyama T., et. al.
    • Organizer
      The Notch Meeting
    • Place of Presentation
      ギリシャ共和国アテネ市
    • Year and Date
      2007-09-26
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Caco2細胞株を用いたマウス移植腫瘍の形態2007

    • Author(s)
      梅宮敏文, 他
    • Organizer
      第16回日本癌病態治療研究会
    • Place of Presentation
      東京都港区
    • Year and Date
      2007-06-27
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Mastemind-1は、リンパ球発生におけるNotchシグナル依存性ステップ遂行に必須である2007

    • Author(s)
      小山敏尚, 他
    • Organizer
      第5回幹細胞シンポジウム
    • Place of Presentation
      兵庫県淡路市
    • Year and Date
      2007-05-18
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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