発がんリスクに関わる染色体数的異常の生成機構

• Project/Area Number: 18012012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 宮川 清 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 教授 (40200133)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥13,000,000); Fiscal Year 2007: ¥6,600,000 (Direct Cost: ¥6,600,000); Fiscal Year 2006: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
• Keywords: 染色体 / 相同組換え / 細胞周期 / 中心体 / DNA損傷

Research Abstract

染色体の数的異常は発がんのみならすがんの進展において重要な役割を果たすことが知られているが、その機構についてはまだ不明な点が多く、特に放射線など外的な原因によるDNA損傷から染色体の数的異常への経路の連続性については現在のがん研究の重要な課題である。この問題を解決するために、DNA二重鎖切断に対する修復経路の一つである相同組換え修復の機能異常による染色体の数的異常の分子機構の解析を行ってきた。Rad51CはRad51とともに相同組換え修復において重要な役割を担っている。この遺伝子の機能を理解するために、ヒト大腸がん細胞株において遺伝子機能低下細胞を作製した。この細胞においては、姉妹染色分体の交換の頻度低下、放射線やDNA架橋剤に対する感受性亢進、染色体切断の増加、放射線照射後のRad51の核内フォーカス形成の低下などが観察され、Rad51Cも他のRad51関連遺伝子と同様にRad51を中心とする相同組換え修復に役割を果たしていることが確認された。さらにこの機能低下細胞においては中心体数の増加とそれに伴って異数体の増加も観察された。中心体は細胞分裂の際に遺伝情報が均等に分配されるために中心的役割を果たす。そこで、Rad51C機能低下による中心体数の増加機構を検討した。細胞周期を制御するp21がこの細胞では発現が上昇していたが、これをRNA干渉で抑制すると、中心体数の異常も軽減した。この結果は、DNA損傷に応答して活性化したp21が中心体異常の原因となることを示唆するものであり、これまで不明であった、DNA損傷から染色体数的異常に至る経路を理解するために重要な情報となるものである。

Research Products

• [Journal Article] Clinical relevance of the homologous recombination machinery in cancer therapy (2008)
  • Author(s): Miyagawa K
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 187-194
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathological changes in the gastrointestinal tract of a heavily radiation-exposed worker at the Tokai-mura criticality accident (2008)
  • Author(s): Igaki H
  • Journal Title: Radiat Res 49 Pages: 55-62
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Negative regulation of MEKK1/2 signaling by Serine-Threonine kinase 38 (STK38) (2008)
  • Author(s): Enomoto A
  • Journal Title: Oncogene 27 Pages: 1930-1938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Free radical scavenger edaravone suppresses X-ray-induced apoptosis through p53 inhibition in MOLT-4 cells (2007)
  • Author(s): Sasano N
  • Journal Title: J Radiat Res 48 Pages: 495-503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA damage-dependent acetylation and ubiquitination of H2AX enhances chromatin dynamics (2007)
  • Author(s): Ikura T
  • Journal Title: Mol Cell Biol 27 Pages: 7028-7040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of dermcidin in human gestational tissue and characterization of its proteolytic activity (2007)
  • Author(s): Lee Motoyama JP
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 357 Pages: 828-833
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional interaction between the transcription factor Kruppel-like facter 5 and popy (ADP-ribose) polymerase-1 in cardiovascular apoptosis (2007)
  • Author(s): Suzuki T
  • Journal Title: J Biol Chem 282 Pages: 9895-9901
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HIV-1 Vpr induces ATM-dependent cellular signal with enhanced homologous recombination (2007)
  • Author(s): Nakai-Murakami C
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 477-486
• [Journal Article] Stimulation of Dmcl-mediated DNA strand exchange by the human Rad54B protein (2006)
  • Author(s): Sarai N
  • Journal Title: Nucleic Acids Res 34 Pages: 4429-4437
• [Journal Article] Suppression of anchorage-independent growth by expression of the ataxia-telangiectasia group D complementating gene, ATDC (2006)
  • Author(s): Hosoi Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 348 Pages: 728-734
• [Journal Article] Heterogeneous expression of DNA-dependent protein kinase in esophageal cancer and normal epithelium (2006)
  • Author(s): Tonotsuka N
  • Journal Title: Int J Mol Med 18 Pages: 441-447
• [Journal Article] Haploinsufficiency of Rad51B causes centrosome frangmentation and aneuploidy in human cells (2006)
  • Author(s): Date O
  • Journal Title: Cancer Res 66 Pages: 6018-6024