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C型肝炎ウイルスによる肝発癌機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18012014
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

小池 和彦  The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (80240703)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森屋 恭爾  東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (00272550)
新谷 良澄  東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (80261965)
三好 秀征  東京大学, 医学部・附属病院, 医員 (00401042)
四柳 宏  東京大学, 医学部・附属病院, 特任講師 (30251234)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥12,500,000 (Direct Cost: ¥12,500,000)
Fiscal Year 2007: ¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000)
KeywordsC型肝炎 / 肝発癌 / 酸化ストレス / トランスジェニックマウス / 細胞内シグナル伝達 / ミトコンドリア
Research Abstract

C型慢性肝炎患者の肝臓においては、いくつかの細胞内機能異常が見出されてきている。それらは、核を介した遺伝情報システム異常、小胞体や核における蛋白合成・輸送・分解の異常、そしてミトコンドリアにおけるエネルギー代謝の異常である。私たちはこれまでC型肝炎ウイルス(HCV)コア遺伝子を導入したトランスジェニックマウスをモデルとして用いて、HCVの肝発癌への直接的な作用を明らかにしてきた。同マウスにおいては肝癌が発生するが、発癌前の肝ではMAPKシグナル伝達経路が活性化され、引き続き転写因子AP-1の活性化、Cdk4、cyclinD1の発現亢進といった細胞内の遺伝情報システムの異常がもたらされることが明らかとなった。一方、コア蛋白は肝において炎症不在下に酸化ストレス(RQS)発生が亢進している。コア蛋白を発現している肝細胞ではミトコンドリア機能の異常が存在し、それが酸化ストレス産生に関与していることが明らかにされた。
プロテアゾーム・アクティベーター(PA)28γがHCVコア蛋白と相互作用することを我々は既に報告してきた。今回、PA28γノックアウトマウスとHCVコア遺伝子トランスジェニックマウスを掛け合わせる検討によって、コア蛋白が生体内において肝脂肪化誘発および肝発癌という病原性を発揮するためには、PA28γ分子の存在が必須であることが明らかとなった。すなわち、コア蛋白は核においてPA28γ分子と結合してユビキチン化されるが、そのことが病原性発現に重要である。また、脂質代謝関連遺伝子の転写因子である核内受容体PPARαがコア蛋白によって活性化され、コア蛋白による肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害と相まって、脂肪酸増加→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを引き起こし、肝癌の発生に深く関与していることが明らかになった。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] PPAR-alpha is essential for severe hepatic steatosis and hepatocellular carcinoma induced by HCV core protein.2008

    • Author(s)
      Tanaka N, et. al.
    • Journal Title

      J Clin Invest 118

      Pages: 683-694

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Critical role of PA28 γ in hepatitis C virus-associated steatogenesis and hepatocarcinogenesis2007

    • Author(s)
      Moriishi K, et. al.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA 104

      Pages: 1661-1666

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatitis C Virus Core Protein Induces Insulin Resistance through a PA28_Y-Dependent Pathway2007

    • Author(s)
      Miyamoto H, et. al.
    • Journal Title

      J Virol 81

      Pages: 1727-1735

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Critical role of PA28γ in hepatitis C virus-associated steatogenesis and hepatocarcinogenesis.2007

    • Author(s)
      Moriishi K, et al.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA 104

      Pages: 1661-1666

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Hepatitis C Virus Core Protein Induces Insulin Resistance through a PA28γ-Dependent Pathway2007

    • Author(s)
      Miyamoto H, et al.
    • Journal Title

      J Virol 81

      Pages: 1727-1735

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Fatal liver failure caused by reactivation of lamivudine-resistant hepatitis B virus2007

    • Author(s)
      Suzuki Y, et al.
    • Journal Title

      World J Gastroenterol 13

      Pages: 964-969

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Hepatitis C virus infection presenting with metabolic disease by inducing insulin resistance2006

    • Author(s)
      Koike K.
    • Journal Title

      Intervirology 19

      Pages: 51-57

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Antiviral treatment of hepatitis C : present status and future prospects2006

    • Author(s)
      Koike K
    • Journal Title

      J Infect Chemother 12

      Pages: 227-232

    • NAID

      10018347988

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Oxidative stress and hepatitis C viral infection2006

    • Author(s)
      Koike K, Miyoshi H
    • Journal Title

      Hepatol Res 34

      Pages: 65-76

    • NAID

      10020405552

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] FK506 ameliorates metabolic disturbance and oxidative stress in hepatitis C virus infection2007

    • Author(s)
      Moriya K, et. al.
    • Organizer
      42nd Annual Meeting of the EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER
    • Place of Presentation
      スペイン(バルセロナ)
    • Year and Date
      2007-04-24
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] 肝癌診療マニュアル2007

    • Author(s)
      小池和彦
    • Total Pages
      135
    • Publisher
      医学書院
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] 肝癌の診療-最新の進歩2006

    • Author(s)
      小池和彦
    • Total Pages
      340
    • Publisher
      日本メディカルセンター
    • Related Report
      2006 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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