WntおよびBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構

• Project/Area Number: 18012017
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 大島 正伸 Kanazawa University, がん研究所, 教授 (40324610)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥10,200,000 (Direct Cost: ¥10,200,000); Fiscal Year 2007: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000); Fiscal Year 2006: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000)
• Keywords: Wnt / BMP / noggin / 胃癌 / マウスモデル

Research Abstract

消化管上皮幹細胞の未分化性維持にはWntシグナルが重要な役割を果たしており、その分化誘導にはBMPシグナルが重要である事が示唆されている。Wntシグナルを異常亢進させる遺伝子変異は消化器癌の発生原因として知られており、また、BMP受容体の変異たよるBMPシグナル遮断は家族性腫瘍疾患の原因である。本研究では、WntとBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構を明らかにする事を目的とし、Wntシグナル亢進によって胃がんを発生するK19-Wnt1/C2mEマウスを用いてBMPシグナルの変化について解析し、BMPシグナル抑制マウスモデルを新たに作製して胃粘膜上皮分化増殖への影響を解析した。
遺伝子発現解析の結果、Wntシグナル亢進に起因して発生するマウス胃がんでは、BMP受容体発現の顕著な低下を認めた。この受容体発現低下による細胞増殖への影響を解析するために、コンディショナルにBMP受容体を発現する胃がん細胞を作製したが、増殖や腫瘍原性への影響は認められなかった。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の初期段階に関与している可能性が考えられた。
また、BMPシグナルの内在性抑制因子であるnogginを胃粘膜で発現するK19-Nogマウスを作製した。K19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nog/C2mEマウスでは、約20%の個体で胃に腫瘍が発生した。組織学的にはWntに起因して発生した腫瘍よりも、未分化な上皮細胞で構成されていた。さらに、腫瘍組織ではWntシグナルが亢進している事も明らかになった。以上の結果から、WntとBMPはお互いに制御関係にあり、Wnt活性化とBMP抑制が同時に起こる事により、腫瘍発生作用している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Platelet 12-lipoxigenase accelerates tumor promotion of mouse epidermal cells through enhancement of cloning efficiency (2008)
  • Author(s): Piao Y, et. al.
  • Journal Title: Carcinogenesis 29 Pages: 440-447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blocking TNF-α in mice reduces colorectal carcinogenesis associated with chronic colitis (2008)
  • Author(s): Popivanova, et. al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation 118 Pages: 560-580
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chromosomal instability by β-catenin/TCF transcription in APC or β-catenin mutant cells (2007)
  • Author(s): Aoki K, et. al.
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 3511-3520
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemokine receptor CXCR3 promotes colon cancer metastasis to lymph nodes (2007)
  • Author(s): Kawada K, et. al.
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 4679-4688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SMAD4-deficient intestinal recruit CCR1 (+) myeloid cells that promote invasion (2007)
  • Author(s): Kitamura T, et. al.
  • Journal Title: Nature Genetics 39 Pages: 467-475
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of tubulin polymerization by the LKB1-MAPK signaling (2007)
  • Author(s): Kojima T, et. al.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 23532-23540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased level of serum vascular endothelial growth factor by long-term exposure to hypergravity (2007)
  • Author(s): Oshima M, et. al.
  • Journal Title: Experimental Animals 56 Pages: 309-313
  • NAID: 10019532098
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chromosomal instability by β-catenin/TCF transcription in APC or β-catenin mutant cells. (2007)
  • Author(s): Koji Aoki
  • Journal Title: Oncogene (印刷中)
• [Journal Article] Accelerated onsets of gastric hamartomas and hepatic adenomas/carcinomas in Lkb1^<+/->p53^<+/-> compound mutant mice. (2006)
  • Author(s): Haruna Takeda
  • Journal Title: Oncogene 25・12 Pages: 1816-1820
• [Journal Article] Destruction of pancreatic β-cells by transgenic induction of prostaglandin E_2 in the islets. (2006)
  • Author(s): Hiroko Oshima
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 281・39 Pages: 29330-29336
• [Journal Article] Carcinogenesis in mouse stomach by simultaneous activation of the Wnt signaling and prostaglandin E_2 pathway. (2006)
  • Author(s): Hiroko Oshima
  • Journal Title: Gastroenterology 131・4 Pages: 1086-1095
• [Presentation] 皮膚表皮JB6P+細胞の形質転換における12-リポキシゲナーゼの促進作用 (2007)
  • Author(s): 朴 英実, ら
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] 消化器がん発生におけるPGE_2とマクロファージの役割の解析 (2007)
  • Author(s): 大島 正伸
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-11
• [Presentation] 活性化マクロファージによるWntシグナルの亢進 (2007)
  • Author(s): 小熊 圭祐, ら
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-10-04
• [Presentation] WntシグナルとPGE_2経路の活性化による胃がん発生モデルマウス (2007)
  • Author(s): 大島 正伸, ら
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-10-04
• [Presentation] WntシグナルとCOX-2/PGE_2経路の相互作用による消化器発がん (2007)
  • Author(s): 大島 正伸
  • Organizer: 第25回日本ヒト細胞学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-08-04
• [Presentation] JB6P+細胞の形質転換における12-リポキシゲナーゼの役割 (2007)
  • Author(s): 朴 英実, ら
  • Organizer: 第49回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2007-06-05
• [Presentation] Mouse model of gastric cancer by simultaneous activation of Wnt and PGE_2 pathways (2007)
  • Author(s): Oshima M, et. al.
  • Organizer: Annual Meeting of American Association for Cancer Research (AACR)
  • Place of Presentation: 米国ロサンゼルス
  • Year and Date: 2007-04-18