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Nox1遺伝子に由来した活性酸素によるヒト発癌の制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18012019
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionShinshu University

Principal Investigator

鎌田 徹  Shinshu University, 医学部, 教授 (40056304)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 安達 喜文  信州大学, 医学部, 准教授 (50201893)
古田 秀一  信州大学, 医学部, 助教 (80126705)
加藤 真良  信州大学, 医学部, 助教 (70402104)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥10,800,000 (Direct Cost: ¥10,800,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
KeywordsNox1 / Ras / Nox4 / MAPK / GATA-6 / VEGF / 発癌 / cell cycle / 癌 / 活性酸素 / レドックスシグナル / 大腸癌 / MAPkinase
Research Abstract

本研究は,ヒト癌の発生過程における活性酸素産生遺伝子Noxファミリーの生理的意義を解明し,癌治療・診断・予防の基礎を確立することを旨とする。我々の過去数年間の研究により,Nox1が,Ras-MAP経路を介してRas発癌を媒介し,またNox1やNox4が大腸癌や膵癌において高発現し,抗アポプトシス活性を示すことが明らかになった。このことから,Noxファミリーは,癌化形質の維持に必須であることが推察された。
本研究の前期では,Nox1によるLMW-PTP-Rhoを介したRas癌細胞の形態と接着の分子機構を解明した。また,Nox1の転写因子として,GATA-6を同定し,Ras-MAPKを介したリン酸化による調節機構を突き止めた。
後期に相当する本稿では,1)Nox1によるVEGFの発現調節,2)メラノーマにおけるNox4の増殖制御機構,3)GATA-6によるNox1発現誘導の生理的意義について,大きな進展がみられた。
項目1:RasVal-12-ERK経路による転写因子Sp1を介したVEGFの発現誘導は,Ras癌細胞の増殖・浸潤に重要である。Nox1の産生するROSは,RasVal12によるERKの恒常的活性化を維持して,VEGF発現の亢進に寄与することを明らかにした(Oncogene,in press,2008)。項目2:Nox4が,G_2-M cell cycle progressionを駆動してメラノーマ細胞の増殖を促進することを明らかにした。Nox4を阻害すると,cdc25cが高度リン酸化を受けて,14-3-3蛋白と結合する結果,cdk1が不活化され,G_2-M arrestを招くことを明きからにした(投稿中)。項目3:大腸癌細胞で,Ras-ERK経路の活性化により,GATA-6がリン酸化されNox1の転写が誘導される。この際,GATA-6のリン酸化が,細胞増殖に寄与する少なくともひとつの因子であることが示された(Oncogene,in press,2008)。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2008 2007

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Oncogenic Ras upregulates NADPHoxidase(Nox)1 gene expression through MEK-ERK-dependent phosphorylation of GATA-6.2008

    • Author(s)
      Adachi, Y., et. al.
    • Journal Title

      Oncogene (In press)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nox1 plays a critical mediating role in oncogenic Ras-induced vascular endothelial growth factor expression2008

    • Author(s)
      Komatsu, D., et. al.
    • Journal Title

      Oncogene (In press)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nox1 redox-signaling mediates oncogenic Ras-induced disruption of stress fibers and focal adhesions by down-regulating Rho.2007

    • Author(s)
      Shinohara, M., et. al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem 282

      Pages: 17640-17648

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nox1 redox-signalingmediatesoncogenicRas-induceddisruptionofstress fibers and focal adhesions by down-regulating Rho.2007

    • Author(s)
      Shinohara, M. et al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. (in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] NADPHオキシターゼ(Nox)1遺伝子のRas/ERKシグナルによる発現制御の分子機構2007

    • Author(s)
      安達喜文, et. al.
    • Organizer
      第30回 分子生物・第80回 生化学会(合同学会)
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] EGF/AKTによる細胞生存におけるNox1-ERp72レドックスシグナルの新しい役割2007

    • Author(s)
      鎌田徹, et. al.
    • Organizer
      第66回癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-10-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Nox1 is a novel mediator for Ras oncogene-induced generation of VEGF and neovascularization2007

    • Author(s)
      小松大介, et. al.
    • Organizer
      第66回癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-10-03
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] メラノーマ細胞の癌化過程における活性酸素産生遺伝子Nox4の新しい役割2007

    • Author(s)
      古田秀一, et. al.
    • Organizer
      第66回癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-10-03
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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