p53シグナルを抑制する新規がん遺伝子Duplinの発見と機能解析

• Project/Area Number: 18012038
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 西山 正章 Kyushu University, 生体防御医学研究所, 研究員 (50423562)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白根 道子 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (90398082) ; 松本 雅記 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (60380531)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥10,900,000 (Direct Cost: ¥10,900,000); Fiscal Year 2007: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000); Fiscal Year 2006: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
• Keywords: 癌 / 遺伝子 / シグナル伝達

Research Abstract

p53は細胞周期停止やアポトーシスを誘導する転写因子であると岡時に、最も有名な癌抑制遺伝子産物の一つである。p53機能の制御は転写レベルや翻訳後修飾などの観点から研究が進んできたが、申請者は最近p53機能に対するエピジェネティックな制御機構を発見した(投稿中)。クロマチンリモデリング因子CHD(Chromo-Helicase-DNA binding domain protein)は修飾されたヒストンに結合し、ATP依存的なヌクレオソーム形成や移動を行うと考えられている分子ファミリーである。CHDは種を超えて保存されており、ヒトではCHD 1〜9の9つのメンバーが存在するが、その機能はまだ不明の点が多い。申請者らはその中の一つCHD8/Duplinについてノックアウトマウスを作製したところ、胎生早期にアポトーシスの異常な亢進によりマウス胚が死亡することを発見した[Nishiyama M, et. al., Mol. Cell. Biol.(2004)]。そこでCHD8の欠損がなぜアポトーシスを引き起こすかという分子機序を解明する過程で、申請者は、CHD8がヒストンH1をリクルートすることによってクロマチン構造の変化を起こし、p53の転写活性を抑制することを見出した。
さらにp53/CHD8ダブルノックアウトマウスでは、胎生早期におけるアポトーシスが回避され、マウスは延命した。これらの遺伝学的証拠はCHD8がp53の強力かつ生理的な抑制因子であることを示している。つまりCHD8はp53の暴走を防ぐ制御因子であり、その閾値を設定しているものと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Anochoring of the 26S proteasome to the organellar memebrane by FKBP38. (2007)
  • Author(s): Nakagawa, T.・Shirane, M.・Iemura, S.・Natsume, T.・Nakayama, KI.
  • Journal Title: Gene Cells 12 Pages: 709-719
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The cdk inhibitors p57 and p27 regulate neuronal migration in the developing mouse neocortex. (2007)
  • Author(s): Itoh, Y.・Masuyama, N.・Nakayama, K.・Nakayama, KI.・Gotoh, Y.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 282 Pages: 390-396
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fbxw8 is essential for Cul1-Cul7 complex formation and for placental development. (2006)
  • Author(s): Tsunematsu, R., Nishiyama, M., Kotoshiba, S., Saiga, I., Kamura, T., Nakayama, K.I.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. 26 Pages: 6157-6169
• [Journal Article] Fbxw7 contributes to tumor suppression by targeting multiple proteins for ubiquitin-dependent degradation. (2006)
  • Author(s): Fujii, Y., Yada, M., Nishiyama, M., Kamura, T., Takahashi, H., Tsunematsu, R., Susaki, E., Nakagawa, T., Matsumoto, A., Nakayama, K.I.
  • Journal Title: Cancer Sci. 97 Pages: 729-736
  • NAID: 10018768179