| Budget Amount *help |
¥10,600,000 (Direct Cost: ¥10,600,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
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| Research Abstract |
TGF-βは上皮細胞に対して増殖抑制に作用するが,多くのがん細胞ではTGF-β刺激に不応性であることからそのシグナル伝達経路に何らかの異常が存在すると推定されている.しかし、過半数の癌ではTGF-β刺激に対して不応となる機序は不明であり.未知のシグナル伝達分子が想定されている.申請者らはこれまでTGF-βのシグナル伝達機構において癌抑制遺伝子p53が重要な役割を担っていることを見い出し報告してきた.即ち,TGF-β receptor(TβR)にrecruitされたprotein phosphatase 2A(PP2A)のBα subunitが,TβRのserine/threonine kinaseによりリン酸化/活性化され,p53のセリン376の脱リン酸化を惹起Ep53の核移行を促進して細胞周期停止シグナルを伝達していることをを見い出している.以上の結果より,TGF-βによる増殖抑制シグナルからの逸脱を生じる原因として、癌において高頻度に認められるp53の変異・欠損も関与していると推察される。しかし、このTGFβ-PP2A-p53シグナルにおいてkey moleculeであるPP2A-Bαの癌における異常は報告されていない。平成18年度ではin vitroの系として,PP2A-Bαの変異欠損の有無を樹立細胞株を用いて探索し,癌との関係について基礎的検討を行った.その結果,PP2A-Bαをノックダウンした細胞では足場非依存性増殖,浸潤能の充進さらには腫瘍原性を獲得することを確認した.さらに,平成18-19年度にかけてPP2A-Bαノックアウトマウスを作製したが,胎生致死でありこの分子は発生に極めて重要な分子であることが判明した.現在,発生毅階におけるPP2A-Bαの役割を分析すると共に,conditional Koマウスを作製し更なる検討を行っている.
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