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プレB細胞受容体シグナル伝達異常による白血病の多段階発がん機構

Research Project

Project/Area Number 18012043
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

北村 大介  Tokyo University of Science, 薬学部, 教授 (70204914)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥10,900,000 (Direct Cost: ¥10,900,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
Keywords癌 / シグナル伝達 / 遺伝子 / 白血病 / 癌抑制遺伝子 / 急性リンパ性白血病 / プレB細胞レセプター
Research Abstract

B前駆細胞性急性リンパ性白血病(pre-B ALL)は小児の悪性新生物の中で発症率が最も高く、その成因の解明が急務である。BASHはB細胞初期分化に必要なpreBCRシグナル伝達因子であるが、BASH欠損マウスの約5%にpreBCR陽性のpre-B ALLが発症する。小児pre-B ALLの白血病細胞のBASH発現消失例も報告されている。本研究の目的は、BASHのプレB細胞の癌抑制因子としての作用機序、および癌化に必要なBASH欠損と共役する遺伝子異常を解明することにある。BASH欠損マウスおよびこのマウス由来のプレB白血病細胞(BKO細胞)を用いて以下のことがわかった。1)昨年度の研究から、BASHがSTAT5の上流のJak3の活性化を抑制することが明らかになった。他の受容体シグナル系でJakキナーゼの脱リン酸化を起こすチロシンフォスファターゼとしてCD45およびSHP1が報告されているので、これらがBASHにリクルートされてJak3を不活性化している可能性を考えた。しかし、siRNAによりこれらの発現を低下させたBKO細胞においてもBASHによるJakの不活性化および細胞増殖抑制は変わらなかった。免疫沈降実験よりBASHがJak3と結合することから、BASHによる直接的なJak3の活性化阻害が考えられた。2)BASH-/-マウスに活性型STAT5トランスジーンを導入すると高頻度でpre-B ALLを発症する。この白血病細胞にBASHを導入すると、細胞周期のG1停止は起こらずアポトーシスが起こった。よって、BASHが抑制するJak3の機能にはSTAT5を介した細胞周期の推進に加えて、抗アポトーシス作用があることが明らかになった。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Tyrosine kinases Btk and Tec regulate osteoclast differentiation by linking RANK and ITAM signals.2008

    • Author(s)
      Masahiro Shinohara
    • Journal Title

      Cell 132

      Pages: 794-806

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hematopoietic lineage cell specific protein 1 (HS1) is a functionally important signaling molecule in platelet activation.2007

    • Author(s)
      Bryan N. Kahner
    • Journal Title

      Blood 110

      Pages: 2449-2456

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stage-specific expression of DNase gamma during B-cell development and its role in B-cell receptor-mediated apoptosis in WEHI-231 cells.2007

    • Author(s)
      Daisuke Shiokawa
    • Journal Title

      Cell Death Differ. 14

      Pages: 992-1000

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stage-specific expression of DNase gamma during B-cell development and its role in B-cell receptor-mediated apoptosis in WEHI-231 cells.2007

    • Author(s)
      塩川 大介
    • Journal Title

      Cell Death Differ. (In press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] BASH - novel PKC - Raf-1 pathway of pre-BCR signaling induces κ gene rearrangement.2006

    • Author(s)
      山本 睦美
    • Journal Title

      Blood 108・8

      Pages: 2703-2711

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Action of apoptotic endonuclease DNase gamma on naked DNA and chromatin substrates.2006

    • Author(s)
      水田 龍信
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 345・2

      Pages: 560-567

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Double knockout mice show BASH and PKCδ have different epistatic relationships in B cell maturation and CD40-mediated activation.2006

    • Author(s)
      野嶋 卓也
    • Journal Title

      Immunol. Lett. 105・1

      Pages: 48-54

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Dual function for the adaptor MIST in IFN-γ production by NK and CD4+NKT cells regulated by the Src-kinase Fgr.2006

    • Author(s)
      笹沼 寛樹
    • Journal Title

      Blood 107・9

      Pages: 3647-3655

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] The BASH/BLNK/SLP-65-associated protein BNAS1 regulates antigen-receptor signal transmission in B cells.2006

    • Author(s)
      片平 高史
    • Journal Title

      Int. Immunol. 18・4

      Pages: 545-553

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Book] How the Immune System Recognizes Self and Nonself: Immunoreceptors and Their Signaling2007

    • Author(s)
      Daisuke Kitamura
    • Total Pages
      251
    • Publisher
      Springer
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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