発がん時におけるミトコンドリア遺伝子体細胞変異の蓄積によるがん増殖促進機構

• Project/Area Number: 18012045
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 太田 成男 Nippon Medical School, 大学院・医学研究科, 教授 (00125832)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大澤 郁朗 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (30343586) ; 上村 尚美 日本医科大学, 老人病研究所, 助教 (60283800)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥10,900,000 (Direct Cost: ¥10,900,000); Fiscal Year 2007: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000); Fiscal Year 2006: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
• Keywords: アポートーシス / ミトコンドリア / 体細胞変異 / 抗癌剤 / 細胞融合 / アポトーシス

Research Abstract

大部分のがん細胞のミトコンドリアDNA(mtDNA)には、体細胞変異が蓄積している。発がん初期段階でmtDNAに変異が生じると変異mtDNAと正常mtDNAが混在した状態から、細胞内で変異mtDNAだけの状態に移行し、ついで変異mtDNAだけをもつ細胞のみの集団に移行する.本研究の目的は、(1)発がんにおける過程におけるmtDNA体細胞変異の蓄積の分子機構を明らかにする。(2)発がん時における変異mtDNAが原因のアポトーシス抑制機構を明らかにする。(3)ミトコンドリア機能が低下するにもかかわらず、細胞増殖が促進される機構を明らかにする。
患者のがん組織のミトコンドリアDNAの全塩基配列を決定し、がん細胞と正常細胞のミトコンドリアDNAの配列の違いを比較し、抗癌剤耐性との相関関係を調べ、正の相関関係があることを明らかにした。また、抗癌剤耐性の細胞株のミトコンドリアDNA塩基配列を決定し、そのミトコンドリアDNAを別細胞に移植し、抗癌剤耐性が消失することから抗癌剤耐性はミトコンドリアDNAに存在することを明確にした。
さらに抗癌剤耐性細胞を作り出し、その60%にはミトコンドリアDNAの変異が生じており、ミトコンドリアを移植する方法によって抗癌剤耐性が消失することから、これもミトコンドリアに抗癌剤耐性の原因があることを明確にした。
抗癌剤はアポトーシスを誘導するので、ミトコンドリアDNAの変異によってアポトーシスが阻害され、がん細胞にミトコンドリアDNAの変異が蓄積することを明確にした。さらに、ミトコンドリア機能が低下することと相関していることを明らかにした。乳酸が上昇しているので、ミトコンドリア機能を代償するために解糖系が亢進していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. (2007)
  • Author(s): Ohsawa, I., Ishikawa, M., Takahashi, K., Watanabe, M., Nishimaki, K., Yamagata, K., Katsura, K.-I., Katayama, Y., Asoh, S. Ohta, S.
  • Journal Title: Nat. Med. 13 Pages: 688-694
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. (2007)
  • Author(s): Fukuda, KI., Asoh, S., Ishikawa, M., Yamamoto, Y., Ohta, S
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 361 Pages: 670-674
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transduction of anti-cell death protein FNK protects isolated rat hearts from myocardial infarction induced by ischemia/reperfusion. (2007)
  • Author(s): Arakawa, M., Yasutake, M., Asoh, S., Miyamoto, M., Takano, T., Ohta, S.
  • Journal Title: Life Sci. 80 Pages: 2076-2084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Protein Derived From the Fusion of TAT Peptide and FNK, a Bcl-X_L Derivative, prevents Cochlear Hair Cell Death From Aminoglycoside Ototoxicity In Vivo (2007)
  • Author(s): Kashio, A., Sakamoto, T., Suzukawa, K., Asoh, S., Ohta, S., Yamasoba, T.
  • Journal Title: J Neurosci Res. 85 Pages: 1403-1412
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prevention of Chemotherapy-lnduced Alopecia by anti-death FNK protein. (2007)
  • Author(s): Nakashima-Kamimura, N.. Nishimaki, K., Mori, T., Asoh, S., Ohta S.
  • Journal Title: Life Sci. 82 Pages: 218-225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-apoptotic PTD-FNK protein suppresses lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats Experimental and Molecular Pathology (2007)
  • Author(s): Chen H, Zhang L, Jin Z, Jin E, Fujiwara M, Ghazizadeh M, Asoh S, Ohta S, Kawanami O
  • Journal Title: Exp. Mol. Pathol 83 Pages: 377-384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytoprotective role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenase against a cytotoxic aldehyde. (2007)
  • Author(s): Murakami Y, Ohsawa I, Kasa hara T., Ohta S
  • Journal Title: Neurobiol Aging 83(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transduction of the anti-apoptotic PTD-FNK protein improves the efficiency of transplantation of bone marrow mononuclear cells. (2007)
  • Author(s): Tara, S., Miyamoto, M., Asoh, S., Ishii, N., Yasutake, M., Takagi, G., Takano, T., Ohta,S.
  • Journal Title: J. Mol. Cell Cardiol. 42・3 Pages: 489-497
• [Journal Article] Protection of hepatic cells from apoptosis induced by ischemia/reperfusion injury by protein therapeutics. (2007)
  • Author(s): Nagai, S., Asoh, S., Kobayashi, Y., Shidara, Y., Mori, T., Suzuki, M., Moriyama, Y., Ohta,S.
  • Journal Title: Hepatol. Res. 37・2 Pages: 133-142
  • NAID: 10018567444
• [Journal Article] Contribution of somatic mutations in the mitochondrial genome to the development of cancer and tolerance against anticancer drugs. (2006)
  • Author(s): Ohta, S.
  • Journal Title: Oncogene 25・34 Pages: 4768-4776
• [Journal Article] Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in pathogenesis of Alzheimer's disease : On defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde detoxification. (2006)
  • Author(s): Ohta, S., Ohsawa, I.
  • Journal Title: J. Alzheimer's Disease 9・2 Pages: 155-166
• [Journal Article] Association of alcohol dehydrogenase 2^*1 allele with liver damage and insulin concentration in the Japanese. (2006)
  • Author(s): Suzuki, Y., Ando, F., Ohsawa, I., Shimokata, H., Ohta, S.
  • Journal Title: J. Hum. Genet. 51・1 Pages: 31-37
  • NAID: 10020558185
• [Journal Article] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by the selective reduction of cytotoxic oxygen radicals.
  • Author(s): Ohsawa, I., Ishikawa, M., Takahashi, K., Watanabe, M., Nishimaki, K., Yamagata, K., Katsura, K.-I., Katayama, Y., Asoh, S., Ohta,S.
  • Journal Title: Nat. Med. (in press)
• [Journal Article] Transduction of anti-cell death protein FNK protects isolated rat hearts from myocardial infarction induced by ischemia/reperfusion.
  • Author(s): Arakawa, M., Yasutake, M., Asoh, S., Miyamoto, M., Takano, T., Ohta,S.
  • Journal Title: Life Sci. (in press)
• [Journal Article] A Protein Derived From the Fusion of TAT Peptide and FNK, a Bcl-X_L Derivative, prevents Cochlear Hair Cell Death From Aminoglycoside Ototoxicity In Vivo.
  • Author(s): Kashio, A., Sakamoto, T., Suzukawa, K., Asoh, S., Ohta, S., Yamasoba,T.
  • Journal Title: J. Neurosci. Res. (in press)
• [Presentation] 水素の抗酸化治療への適応と将来展望・・水素ガスおよび水素水の広がる期待 (2007)
  • Author(s): 太田 成男
  • Organizer: 日本機能水学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-11-20
• [Presentation] The role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenease (ABAD) in detoxification of toxic aldehydes in Alzheimer's disease (2007)
  • Author(s): Ohsawa Ikuroh
  • Organizer: 8th Asia/Oceana regional congress of gerontology and geriatrics
  • Place of Presentation: Beijing, China
  • Year and Date: 2007-11-20
• [Presentation] 抗酸化療法:水素は細胞障害性酸化ラジカルを選択的に還元することで治療に有効な抗酸化剤として作用する (2007)
  • Author(s): 太田 成男
  • Organizer: 世界アンチエイジング日本会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-06-16
• [Presentation] An Efficient Antioxidant by Molecular Hydrogen as a Novel Conoept. (2007)
  • Author(s): Shigeo Ohta
  • Organizer: 15th Annual world congress on anti-aging me dicine & regenerative biomedical technogies
  • Place of Presentation: USA Las Vegas
• [Presentation] 新しい抗酸化治療法:細胞傷害性酸素ラジカルの水素による選択的還元 (2007)
  • Author(s): 大澤 郁朗
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] T Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals in the nervous system (2007)
  • Author(s): Ohsawa Ikuroh
  • Organizer: IPA 2007 Osaka Siler Congress
  • Place of Presentation: 大阪
• [Book] ミトコンドリアのちから (2007)
  • Author(s): 瀬名秀明・太田成男
  • Total Pages: 423
  • Publisher: 新潮社
• [Remarks]
  • URL: http://www.nms.ac.jp/ig/biocell/