ATLにおけるケモカイン受容体CCR4高頻度発現と発がん機構との関係の解明
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18012047
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
義江 修 Kinki University, 医学部, 教授 (10166910)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稗島 州雄 (稗島 州邦雄) 近畿大学, 医学部, 准教授 (10322570)
中山 隆志 近畿大学, 医学部, 講師 (60319663)
長久保 大輔 近畿大学, 医学部, 助教 (10368293)
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| Project Period (FY) |
2006 – 2007
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
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| Budget Amount *help |
¥11,100,000 (Direct Cost: ¥11,100,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
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| Keywords | ATL / CCR4 / 転写因子 / 発がん遺伝子 / Fra-2 / JunD / GATA-3 / 白血病 / ケモカイン受容体 / 原がん遺伝子 / Th2細胞 / 制御性T細胞 |
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| Research Abstract |
CCR4のプロモーター解析によりATLでの転写活性化サイトとしてGATA-3サイトとAP-1サイトを同定した。GATA-3はTh2細胞で選択的に発現し、CCR4のTh2選択的発現に関係すると考えられた。一方、AP-1はFosファミリーとJunファミリーのホモダイマーあるいはヘテロダイマーとして機能する。そこでAP-1ファミリーのATLでの発現を検討した。その結果、ATLの臨床検体ではFra-2、JunD、JunBの構成的発現が見られた。さらにCCR4プロモーターの活性化はFra-2/JunDおよびFra-2/JunBのヘテロダイマーがきわめて特異的に誘導することを見出した。さらにFra-2の発現はHTLV-1の転写因子Taxでは誘導されないことも確認した。発がん遺伝子Fra-2の正常T細胞での発現やATLでの構成的活性化はいまだ報告されていない。そこでATLでのFra-2、JunD、JunBの役割をsiRNAノツクダウンで検討した。その結果、Fra-2とJunDのsiRNAがCCR4発現および細胞増殖を抑制した。またFra-2あるいはJunDをJurkatで強制発現すると細胞増殖を促進した。そこでATLでのFra-2の下流標的遺伝子をFra-2 siRNAによるノックダウンとマイクロアレイ解析で検討した。その結果、Fra-2のsiRNAによりATL細胞株で少なくとも49の遺伝子が3倍以上の低下を示した。この中には発がん遺伝子c-Myb、Bc1-6、MDM2も含まれていた。そしてこれらの発がん遺伝子の発現はJunDのsiRNAでも抑制され、Fra-2/JunDヘテロダイマーの下流遺伝子であることが示された。さらにATLの臨床検体でもこれらの発がん遺伝子の構成的発現が確認された。発がん遺伝子Fra-2、c-Myb、Bc1-6、MDM2のATLでの構成的発現は初めての知見である。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
