ヒト血管内皮前駆細胞の可塑性に起因するがん微小環境の異常とその制御
| Project/Area Number |
18013004
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
水上 裕輔 Asahikawa Medical College, 医学部, 助教 (30400089)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前本 篤男 旭川医科大学, 医学部, 特任講師 (40400113)
佐藤 一也 旭川医科大学, 医学部, 講師 (50360988)
伊井 正明 理化学研究所, 先端医療センター・血管再生研究グループ, 研究員 (10442922)
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| Project Period (FY) |
2006 – 2007
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
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| Budget Amount *help |
¥11,600,000 (Direct Cost: ¥11,600,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
Fiscal Year 2006: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
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| Keywords | がん / 血管新生 / 血管内皮前駆細胞 / Sonic hedgehog |
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| Research Abstract |
成人末梢血から分化誘導培養によって得た血管内皮前駆細胞(EPC)を用いて、がん細胞とEPCの相互作用の分子機構を解析した。膵がん細胞はEPCにおけるPTCH1の発現を促し、腫瘍血管新生におけるHedgehog(Hh)経路の関与が示唆された。Sonichedgehog(SHH)を過剰発現させた293細胞のconditioned medium(CM)はEPCにおけるVEGFやAng-1などの血管新生因子の発現を顕著に増強した。さらに、SHHを高発現するヒト膵がん細胞株由来のCMもEPCにおけるVEGFを誘導し、これは中和抗体ならびにcyclopamineなどHh経路の阻害により抑制された。同時に、CM刺激を施したEPCとHUVECとのco-cultureによる管腔形成の促進効果もHh阻害によって抑制された(Cancer Sci2008)。一方、ヌードマウス皮下腫瘍モデルをcyclopamine処理することで、腫瘍縮小のみならず血管新生が著しく抑制された。GFPマウスをドナーとした骨髄移植ヌードマウスを用いて同様の実験を行い、腫瘍内へのEPCをはじめとする骨髄由来細胞の動員が減少することも確認された。また、Hh阻害により腫瘍血管の狭小化・断片化がみられ、SHHはEPCを介して腫瘍血管の成熟過程に関与することが示唆された(投稿準備中)。ヒト膵癌では、癌細胞のみならず腫瘍血管内皮細においてもPTCH1の発現が認められることから、SHHは重要な治療標的となると考えられる。
腫瘍血管を含むがん微少環境の形成には骨髄が深く関与しており、これらの適切な制御にはその成り立ちの理解が鍵となる。現在、異なる癌腫間でみられるEPCの活性化機構の違いを網羅的な解析を進めると共に、がんと骨髄とのクロストークの分子機構の解明するモデルを構築している。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Endothelial Progenitor Thrombospondin-1 Mediates Diabetes Induced Delay in Re-endothelialization following Arterial Injury.2006
Author(s)
Ii M, Takenaka H, Asai J, Ibusuki K, Mizukami Y, Maruyama K, Yoon Y, Wecker A, Luedemann C, Eaton E, Thorne T, Losordo D W
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Journal Title
Circulation Research 98
Pages: 697-704
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[Journal Article] A phase I study of oral uracil-tegafur prior to weekly intravenous gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer.2006
Author(s)
Tanno S, Nakano Y, Osanai M, Koizumi K, Izawa T, Habiro A, Mizukami Y, Yanagawa N, Fujii T, Okumura T, Kohgo Y
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Journal Title
Chemotherapy 52
Pages: 98-102
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