レドックス制御と細胞がん化の情報伝達

• Project/Area Number: 18013010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University (2007); The University of Tokyo (2006)
• Principal Investigator: 三木 裕明 Osaka University, 蛋白質研究所, 教授 (80302602)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥14,000,000 (Direct Cost: ¥14,000,000); Fiscal Year 2007: ¥7,100,000 (Direct Cost: ¥7,100,000); Fiscal Year 2006: ¥6,900,000 (Direct Cost: ¥6,900,000)
• Keywords: Wnt / Dishevelled(Dvl) / Nucleoredoxin(NRX) / がん

Research Abstract

本研究は、細胞がん化に重要なWntシグナルの伝達因子Dishevelled (Dv1)に結合する新規因子として見つけたnucleoredoxin(NRX)の機能、またがん化への関与について調べることを目的としている。生物個体レベルでのがん化について調べるためNRX遺伝子ノックアウトマウスを作製したが、ホモマウスは出生直後に死亡した。この原因を調べたところ、頭骨の形成異常が認められた。細胞を分取して解析すると、骨芽細胞の数がコントロールと比較して増加していることが判明した。また個体の生死に深く関わる器官である心臓において左右の心室を隔てる隔壁部位の形成が不全になっていることも明らかとなった。これらの異常がどのようなメカニズムで起こるのか現在のところ不明であるが、非常に興味深い結果を得ることができた。また個体レベルでがん化との関連について調べるため、p53ヘテロマウスとの掛け合わせを行い、ダブルヘテロマウスの作製も行っている。Wntシグナル伝達の抑制に重要な、NRXとDvlの結合に関して詳細な解析を行った。その結果、NRXの活性中心内にある二つのシステインのうちC末側のシステインが結合に必須であった。しかし、一般に反応性が高いと言われているN末側のシステインはセリンに置換しても結合性は変わらなかった。このことは、Dv1と複合体を作った状態でもNRXは酸化ストレスに応答できることを意味しており、ストレス応答性のWntシグナル伝達制御における役割をより明確にすることができた。一方、NRXの新規結合蛋白質の探索を行ったところ、がん化に重要と言われている脱リン酸化酵素が見つかってきた。いくつかの脱リン酸化酵素は活性中心のシステイン残基が酸化修飾を受けることが知られており、NRXとの機能的関連が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Polarity-regulating kinase partitioning-defective 1/microtubule affinity-regulating kinase 2 negatively regulates development of dendrites on hippocampal neurons. (2007)
  • Author(s): Takeshi, Terabayashi, et. al.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 27 Pages: 13098-13107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleoredoxin, a novel thioredoxin family member involved in cell growth and differentiation. (2007)
  • Author(s): Yosuke, Funato, et. al.
  • Journal Title: Antioxidants & Redox Signaling 9 Pages: 1035-1057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GSK3beta positively regulates Hedgehog signaling through Sufu in mammalian cells. (2007)
  • Author(s): Kei, Takenaka, et. al.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications 353 Pages: 501-508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GSK3beta positively regulates Hedgehog signaling through Sufu in mammalian cells. (2007)
  • Author(s): Takenaka, K., Kise, Y., Miki.H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 353 Pages: 501-508
• [Journal Article] Fused kinase is stabilized by Cdc37/Hsp9O and enhances Gli protein levels. (2006)
  • Author(s): Kise, Y., Takenaka, K., Tezuka, T., Yamamoto, T., Miki H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351 Pages: 78-84
• [Journal Article] Morphological change by overexpression of D385A dominant negative presenilin 1 in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2006)
  • Author(s): Tsuchiya, D., Kitamura, Y., Takata, K., Taniguchi, T., Uemura, K., Miki.H., Takenawa, T., Shimohama, S.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. 102 Pages: 354-358
  • NAID: 10020345297
• [Journal Article] Developmental expression of neural Wiskott-Aldrich syndrome protein (N-WASP) and WASP family verprolin-homologous protein (WAVE)-related proteins in postnatal rat cerebral cortex and hippocampus. (2006)
  • Author(s): Tsuchiya, D., Kitamura, Y., Takata, K, Sugisaki, T., Taniguchi, T., Uemura, K., Miki, H., Takenawa, T., Shimohama, S.
  • Journal Title: Neurosci. Res. 56 Pages: 459-469
  • NAID: 10019273774
• [Journal Article] Nucleoredoxin, a thioredoxin-related redox-regulating protein, inhibits Wnt/β-catenin signaling through Dishevelled. (2006)
  • Author(s): Funato, Y., Michiue, T., Asashima, M., Miki, H.
  • Journal Title: Nat. Cell Biol. 8 Pages: 501-508
• [Presentation] Regulation of signal transduction through redox modification of proteins. (2007)
  • Author(s): Hiroaki, Miki
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-10-05