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Notchシグナル亢進による腫瘍化機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18013012
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

千葉 滋  The University of Tokyo, 医学部附属病院, 准教授 (60212049)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 熊野 恵城  東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (90396721)
坂田 麻実子 (柳元 麻実子)  東京大学, 医学部・附属病院, 医員 (80451805)
半下石 明  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20344450)
増田 茂夫  東京大学, 医学部附属病院, 医員 (10396749)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥12,800,000 (Direct Cost: ¥12,800,000)
Fiscal Year 2007: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥6,500,000)
Fiscal Year 2006: ¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000)
KeywordsNotch / 悪性リンパ腫 / T細胞性急性リンパ性白血病 / 遺伝子変異 / ゲノムコピー数 / 遺伝子 / 癌 / 内科 / 臨床
Research Abstract

本研究では、Notchシグナル異常亢進による腫瘍発症・進展の機序を解析した。
(1)109例の悪性リンパ腫においてNotch2遺伝子の変異の有無を解析した。63例はびまん性大細胞性B細胞性リンパ腫(DLBCL)であり、63例中5例でアミノ酸配列異常を伴うNotch2遺伝子の変異を認めた。5例のうち3例では同じ部位のノンセンス変異により、PEST領域を含むC末端が短縮、他2例のうち1例では1ベース欠損によりやはりPEST領域を含むC末端が短縮、もう1例ではPEST領域C末端側のアルギニン残基がグルタミンに変化することが、それぞれ予測された。ノンセンス変異の3例中2例では、変異を有するNotch2アレルのコピー数が増加していた。3種類の変異cDNAを作製しNotch感受性レポーターアッセイで機能解析を行ったところ、3種類とも野生型に比べ機能が亢進していた。以上から、DLBCLの一部では、Notch2遺伝子に活性型変異があり、さらに変異アレルコピー数が増えていると結論された。
(2)ヒト急性リンパ性白血病(T-ALL)の多くではNotch1遺伝子の活性化型変異がある。Notch1変異を有するヒトT-ALL細胞株DND-41を免疫不全マウス皮下に移植するモデルでは、γ-secretase阻害剤(GSI)投与により著明に腫瘍が縮小する。DND-41細胞に恒常的活性化型Notch1 (NICD)のcDNAを導入し、in vitroでは完全にGSI耐性化した細胞(NICD/DND-41)を樹立した。In vitroと異なり、NICD/DND-41腫瘍はDND-41より弱いものの、生体内では明確にGSIに反応した。以上から、GSIは腫瘍細胞内在性のNotchシグナルを抑制する他、腫瘍環境におけるNotchシグナルを阻害することで、強力に腫瘍縮小効果を示すと考えられた。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Both Notch1 and Notch2 conbribute to the regulation of melanocyte homeostasis.2008

    • Author(s)
      熊野 恵城, 他
    • Journal Title

      Pigment Cell and Melanoma Research 21

      Pages: 70-78

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immunotherapy against metastatic renal cell carcinoma with mature dendritic cells.2007

    • Author(s)
      松本 明彦, 他
    • Journal Title

      International Journal of Urology 14179

      Pages: 277-283

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression profiling of immature thymocytes revealed a novel homeobox gene that regulates double-negative thymocyte development.2007

    • Author(s)
      河津 正人, 他
    • Journal Title

      Journal of Immunology 179

      Pages: 5335-5345

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1.2007

    • Author(s)
      田上 真次, 他
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biolology 28

      Pages: 165-176

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] JAGGED1 and deltal differentially regulate the outcome of experimental autoimmune encephalomyelitis.2007

    • Author(s)
      Wassim Elyaman, 他
    • Journal Title

      Journal of Immunology 179

      Pages: 5990-5998

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The monolayer formation of Bergmann glial cells is regulated by Notch/RBP-J signaling.2007

    • Author(s)
      Okiru Komine, 他
    • Journal Title

      Developmental Biolology 311

      Pages: 238-250

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment for CD20-positive B-cell lymphoma : a single institution study.2007

    • Author(s)
      Nitta E, et al.
    • Journal Title

      Annals of Oncology 18

      Pages: 364-369

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] CD1d expression level in tumor cells is an important determinant for antitumor immunity by natural killer T cells.2006

    • Author(s)
      Haraguchi K, et al.
    • Journal Title

      Leukemia and Lymphoma 47

      Pages: 2218-2223

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Antineoplastic effect of a single oral dose of the novel Flt3 inhibitor KRN383 on xenografted human leukemic cells harboring Flt3-activating mutations.2006

    • Author(s)
      Nishiyama U, et al.
    • Journal Title

      Leukemia Research 30

      Pages: 1541-1546

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Highly efficient ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells using Delta1-Fc chimeric protein.2006

    • Author(s)
      Suzuki T, et al.
    • Journal Title

      Stem Cells 24

      Pages: 2456-2465

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] AML1/Runx1 rescues Notch1-null mutation-induced deficiency of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis.2006

    • Author(s)
      Nakagawa M, et al.
    • Journal Title

      Blood 108

      Pages: 3329-3334

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pharmacokinetics of alemtuzumab after haploidentical HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation using in vivo alemtuzumab with or without CD52-positive malignancies.2006

    • Author(s)
      Oshima K, et al.
    • Journal Title

      American Journal of Hematology 81

      Pages: 875-879

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Notch signaling in stem cell systems.2006

    • Author(s)
      Chiba S
    • Journal Title

      Stem Cells 24

      Pages: 2437-2447

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] Gain-of-Function Mutations and Copy Number Increases of Notch2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma2007

    • Author(s)
      李 碩瑛、千葉 滋, 他
    • Organizer
      第49回米国血液学科年次総会
    • Place of Presentation
      米国アトランタ
    • Year and Date
      2007-12-10
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 分子標的としてのNotchシグナル2007

    • Author(s)
      千葉 滋
    • Organizer
      第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学合同総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-12
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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