| Project/Area Number |
18013014
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Biological Sciences
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
黒川 峰夫 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河津 正人 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 (20401078)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2006 – 2007
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
|
| Budget Amount *help |
¥12,400,000 (Direct Cost: ¥12,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥6,100,000 (Direct Cost: ¥6,100,000)
|
|---|
| Keywords | 白血病発症 / がん幹細胞 / 転写因子 / 染色体転座 / 白血病 / 転写遺伝子 / AML1 |
|---|
| Research Abstract |
昨年度われわれはAML1機能不全が造血幹細胞活性を亢進させることを明らかにした。本年度は、まずAML1欠失による白血病幹細胞活性の亢進を検証した。白血病遺伝子MIL-ENLを骨髄細胞に導入しマウスに移植することにより白血病発症を再現できる。この系でAML1を欠失した骨髄細胞を用いると、対照と比較して早期に白血病を発症した。すなわち、AML1欠失は白血病発症を加速する。そこで白血病においてAML1機能不全が白血病幹細胞の生成と維持をもたらすことを、Evi-1の活性化を付加的遺伝子異常として用いることにより検証した。AML1欠失骨髄造血前駆細胞にEvi-1を導入し、コロニー形成アッセイにて細胞の不死化を評価した。AML1欠失骨髄細胞は正常対照と比較してコロニー形成能の延長を認めるが、これにEvi-1を強制発現させても細胞の不死化には至らなかった。AML1-Evi-1のEvi-1部分の欠失変異体も細胞の不死化を誘導できず、AML1-Evi-1による白血病発症にはAML1の機能欠失とEvi-1機能の亢進のみならず、AML1とEvi-1全長の融合が必須であることが示された。さらに、AML1の機能欠失によって白血病幹細胞化する造血幹細胞分画を同定するため、マウス骨髄細胞から造血幹細胞(HSC)・骨髄球系共通前駆細胞・顆粒球・マクロファージ前駆細胞を精製し、それらにAML1の機能抑制型変異遺伝子であるAML1-Evi-1およびAML1-ETOを導入し、細胞の形質転換を比較した。結果、AML1-ETOはこれらの3分画を全て形質転換できるが、AML1-Evi-1はHSC分画のみを形質転換することが示された。以上の結果から、AML1機能不全は白血病幹細胞活性の亢進をもたらすが、白血病幹細胞の発生およびその標的細胞分画はAML1と融合した変異遺伝子に依存していることが明らかとなった。
|
