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ASC依存性AP-1活性化機構の解明とASCのがん分子標的としての可能性の検討

Research Project

Project/Area Number 18013022
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

須田 貴司  Kanazawa University, がん研究所, 教授 (70250090)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 今村 龍  金沢大学, がん研究所, 助教 (10311680)
木下 健  金沢大学, がん研究所, 助教 (20311681)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥12,300,000 (Direct Cost: ¥12,300,000)
Fiscal Year 2007: ¥6,100,000 (Direct Cost: ¥6,100,000)
Fiscal Year 2006: ¥6,200,000 (Direct Cost: ¥6,200,000)
Keywordsがん分子標的 / 炎症 / アポトーシス / ASC / AP-1 / シグナル伝達 / 生体分子 / DNAマイクロアレイ / 癌 / Apaf-1様蛋白
Research Abstract

ASCはCARD12等と結合してアポトーシスと炎症のシグナルを伝達する細胞質アダプター蛋白である。我々は、CARD12とmuramy1 dipeptide(MDP)刺激で活性化するNod2の融合蛋白(C12N2)を用い、MDPでASCを特異的に活性化する実験系を開発し、ASCはがん細胞にアポトーシスとIL-8産生を誘導すること、後者の応答にNF-KBとAP-1の活性化が寄与していることを示してきた。昨年度はAP-1活性化の分子機構を解明し、ヒト胃癌細胞株NUGC4にC12N2とASCを安定導入した細胞株(NUC12N2)の腫瘍をヌードマウスに形成させ、MDPを投与すると腫瘍が完全に退縮することを示した。,本年度は、以下の点を明らかにした。1)ASCの活性化により転写因子 STAT1,ISGF3,STAT3,NFATの内STAT3のみが活性化されること、STAT3の活性化はAP-1とNF-kBに依存した2次的な応答であることを示した。2)DNAマイクロアレー解析でASCの活性化により誘導される遺伝子を網羅的に解析し、転写関連(24%)、炎症関連(21%)、細胞死関連(16%)を含む75種類の遺伝子が有意に誘導されることを示した。3)NUC12N2またはNUGC4の腫瘍を形成させたヌードマウスにMDPを投与し、24時間後の腫瘍組織のアポトーシス細胞をTUNEL法で染色したところ、NUC12N2腫瘍組織でのみ、著しいアポトーシスが検出された。また、NUC12N2にNUGC4を5%以上混入させた場合には、MDP投与で腫瘍が拒絶されなかったことから、このがん治療モデルにおける腫瘍退縮はがん細胞のアポトーシスによるもので、炎症反応による周囲のがん細胞の巻き込み排除はほとんど寄与していないことが示された。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Mechanism of ASC-mediated apoptosis: Bid-dependent apoptosis in…2007

    • Author(s)
      長谷川 瑞穂
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 1748-1756

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      2007 Annual Research Report
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  • [Journal Article] Caspase-8-and JNK-dependent AP-1 activation is required for Fas ligand…2007

    • Author(s)
      松本 則彦
    • Journal Title

      FEBS J. 274

      Pages: 2376-2384

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      2007 Annual Research Report
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  • [Journal Article] IL-17-mediated regulation of innate and acquired immune response against…2007

    • Author(s)
      梅村 正幸
    • Journal Title

      J. Immunol. 178

      Pages: 3786-3796

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disease-associated mutations in CIAS1 indnce cathepsin B-dependent rapid cell…2007

    • Author(s)
      藤澤 章弘
    • Journal Title

      Blood 109

      Pages: 2903-2911

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NLRファミリー:細胞質の病原体センサー2007

    • Author(s)
      須田 貴司
    • Journal Title

      免疫と炎症 15

      Pages: 39-45

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      2007 Annual Research Report
  • [Journal Article] Mechanism of ASC-mediatedapoptosis : Bid-dependent apoptosis in type II cells2007

    • Author(s)
      Hasegawa Mizuho
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 1748-1756

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Caspase-8-and JNK-dependent AP-1 activation is required for Fas ligand-induced IL-8 production2007

    • Author(s)
      Matsumoto Norihiko
    • Journal Title

      FEBS J. 274(印刷中)

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      Fujisawa Akihiro
    • Journal Title

      Blood 109(印刷中)

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      Umemura Masayuki
    • Journal Title

      J.Immunol. 178

      Pages: 3786-3796

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    • Author(s)
      Kinoshita Takeshi
    • Journal Title

      Int.Immunol. 18

      Pages: 1701-1706

    • NAID

      10018673882

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    • Author(s)
      El Kasmi Karim C.
    • Journal Title

      J.Immunol. 177

      Pages: 7880-7888

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  • [Presentation] Mechanism and repertoire of ASC-mediated gene expression2008

    • Author(s)
      須田 貴司
    • Organizer
      Keystone Symposia: Innate Immunity
    • Place of Presentation
      Keystone, Colorado, USA
    • Year and Date
      2008-02-27
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  • [Presentation] Flagellin刺激下のヒトマクロファージ様細胞株におけるASC非依存的な…2007

    • Author(s)
      木下 健
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2007-12-14
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  • [Presentation] Molecular mechanism and repertoire of ASC-induced gene expression2007

    • Author(s)
      今村 龍
    • Organizer
      日本免疫学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル新高輪(東京)
    • Year and Date
      2007-11-22
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  • [Presentation] NLRファミリー:新しいアポトーシスと炎症の接点2007

    • Author(s)
      須田 貴司
    • Organizer
      沖縄感染免疫シンポジウム2007
    • Place of Presentation
      琉球大学(沖縄)
    • Year and Date
      2007-11-02
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Activation of ASC induces tumor regression2007

    • Author(s)
      須田 貴司
    • Organizer
      回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2007-10-03
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD(ASC)を標的とし…2007

    • Author(s)
      茂谷 康
    • Organizer
      日本アポトーシス研究会学術集会
    • Place of Presentation
      東邦大学(船橋)
    • Year and Date
      2007-08-03
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://web.kanazawa-u.ac.jp/~cdmtd/

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      2007 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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