TGF-βとFasによるアポトーシス誘導調節の分子機構解析

• Project/Area Number: 18013026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 米原 伸 Kyoto University, 生命科学研究科, 教授 (00124503)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥12,000,000 (Direct Cost: ¥12,000,000); Fiscal Year 2007: ¥6,100,000 (Direct Cost: ¥6,100,000); Fiscal Year 2006: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
• Keywords: 遺伝子 / 癌 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 生体分子

Research Abstract

TGF-βは細胞の増殖抑制に機能するが、ある種の細胞ではアポトーシスを誘導する。TGF-βによるアポトーシス誘導の分子機構が不明で混沌としていた状況の中で、TGF-βがSmad→Bim→caspase-9の経路でアポトーシスを誘導することを我々は報告した。しかし、細胞種が異なれば何故TGF-βが細胞死ではなく細胞増殖抑制のみを誘導するのかについては不明である。一方、TGF-βがアポトーシスを誘導しない細胞では、Bimを介するアポトーシス誘導を抑制するシグナルがTGF-β→JNKの活性化を介して同時に導入されていることを示すデータを我々は得ている。そこで、TGF-β→JNK活性化によってTGF-β→Bimによるアポトーシスが阻害される分子機構を解明する。具体的には、TGF-βで発現が誘導される遺伝子で、JNKの活性化を阻害すると発現が下がる遺伝子や上昇する遺伝子を同定し、その中からTGF-β→Bimによるアポトーシスの阻害や増強に機能する遺伝子を明らかにする。
TGF-β刺激やJNK抑制下のTGF-β刺激によって発現が誘導される遺伝子をDNAアレイ法で網羅的に解析し同定した。JNK阻害で発現が抑制される遺伝子のなかから、強制発現時にJNK阻害下のTGF-β刺激によるアポトーシスを阻害する遺伝子Slug(Snai12)を同定した。また、JNK阻害下に初めてTGF-β刺激で発現が誘導される遺伝子の中から、その強制発現のみで、あるいは強制発現とTGF-β刺激のみでアポトーシスを誘導する遺伝子Bimを同定した。そして、Slugが、主にBimの発現をよくせいすることによってTGF-β誘導アポトーシスを阻害することを示した。

Research Products

• [Journal Article] Critical Role for CXC Chemokine Ligand 16 (SR-PSOX) in Th1 response mediated by NKT cells. (2007)
  • Author(s): Shimaoka T.
  • Journal Title: J Immunol 179 Pages: 8191-8199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid up-regulation of c-FLIP expression by BCR signaling through the PI3K/Akt pathway inhibits simultaneously induced Fas-mediated apoptosis in murine B lymphocytes. (2007)
  • Author(s): Moriyama H.
  • Journal Title: Immunol Lett 109 Pages: 36-46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conserved function of caspase-8 in apoptosis during bony fishevolution. (2007)
  • Author(s): Sakata S.
  • Journal Title: Gene 396 Pages: 134-148
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intervention of MAdCAM-1 or fractalkine alleviates graft-versus-host reaction associated intestinal injury while preserving graft-versus-tumor effects. (2007)
  • Author(s): Ueha S.
  • Journal Title: J Leukoc Biol 81 Pages: 176-185
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serine protease Omi/HtrA2 targets WARTS kinase to control cell proliferation. (2007)
  • Author(s): Kuninaka S
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 2395-2406
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid up-regulation of c-FLIP expression by BCR signaling through the PI3K/Akt pathway inhibits simultaneously induced Fas-mediated apoptosis in murine B lymphocytes. (2007)
  • Author(s): Moriyama H, Yonehara S
  • Journal Title: Immunol Lett 109 Pages: 36-46
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type I oncoprotein Tax inhibits Fas-mediated apoptosis by inducing cellular FLIP through activation of NF-κB. (2006)
  • Author(s): Okamoto K, Fujisawa J, Reth M, Yonehara S.
  • Journal Title: Genes Cells 11 Pages: 177-191
• [Journal Article] Continuous ERK activation downregulates antiproliferative genes throughout G1 phase to allow cell-cycle progression. (2006)
  • Author(s): Yamamoto T, Ebisuya M, Ashida F, Okamoto K, Yonehara S, Nishida E
  • Journal Title: Curr Biol 16 Pages: 1171-1182
• [Journal Article] Cutting edge : Roles of caspase-8 and caspase-10 in innate immune responses to double-stranded RNA. (2006)
  • Author(s): Takahashi K, Kawai T, Kumar H, Sato S, Yonehara S, Akira S
  • Journal Title: J Immunol 176 Pages: 4520-4524
• [Presentation] Fas下流シグナル分子の多様な生理機能 (2007)
  • Author(s): 米原 伸
  • Organizer: 生理研研究会「細胞死研究の新たな潮流と疾患研究への展開」
  • Place of Presentation: 岡崎市
  • Year and Date: 2007-08-15
• [Presentation] TGF-βによる細胞死誘導活性および細胞死誘導阻害活性の分子機構と制御機構 (2007)
  • Author(s): 米原 伸
  • Organizer: 第72回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会シンポジウム「新しいサイトカインのシグナル伝達と生理機能」
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2007-06-29
• [Remarks]
  • URL: http://www.lif.kyoto-u.ac.jp/labs/Fas/Home_j.htm