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がん幹細胞の活性制御におけるDNA複製ライセンス化の役割

Research Project

Project/Area Number 18013036
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

瀧原 義宏  Hiroshima University, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60226967)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大坪 素秋  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10211799)
安永 晋一郎  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (50336111)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥12,400,000 (Direct Cost: ¥12,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥6,100,000 (Direct Cost: ¥6,100,000)
Keywordsポリコーム遺伝子群 / 白血病幹細胞 / DNA複製ライセンス化 / Geminin / Cdt1 / 慢性骨髄性白血病
Research Abstract

ポリコーム遺伝子群(PcG)は発生過程において位置情報の維持を担う遺伝子群としてショウジョウバエの遺伝学的解析によって単離されたが、そのマウス相同遺伝子であるRae28を単離し。ノックアウトマウスを作製することによってPcGが高等哺乳動物においても高度に保存されていること、さらに幹細胞め活性を維持するために必須な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにした。その後、ES細胞から造血幹細胞を含めた各種成体幹細胞、さらに白血病幹細胞にまでもPcGの働きが及んでいることがわかってきた。PcGは細胞老化を制御しているINK4a遺伝子座の転写を直接抑制することによって幹細胞の活性を維持していると考えられてきたが、その分子基盤にういては充分には明らかにされていない。そこで本研究では、PcGがどのような分子基盤で幹細胞機能を維持しているかについて細胞生物学的解析だけでなく、生化学的にも解析を進めた。PcG複合体1が構成因子のーつであるScmh1を介してDNA複製ライセンス化因子Cdt1の阻害因子Gemininと結合し、Gemininをユビキチン化するためのE3ユビキチンリガーゼを構成していることをin vivoだけでなく、複合体を昆虫細胞中で再構成して精製し、in vitroでも証明することに成功した。さらに、Geminin-Cdt1システムとその制御機構が幹細胞活性を支持するために重要な分子基盤を構成していることが明らかした。そして、ヒトの骨髄性白血病や骨髄異形成症候群における病期の進行や予後とPcGの発現が極めて良く相関することを見い出した。今後、各種悪性造血疾患や各種がんの進行や悪性化においてPcGがどのような役割を果たしているかについて、Geminin-Cdt1システムとの関わりに注目して解析を進める必要がある。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Role of Polycomb-group genes in nonnal and maligaant stem cells2008

    • Author(s)
      TaJdhara, Y.
    • Journal Title

      Int. J. Hematol. 87

      Pages: 25-34

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression 0f Polycomb-group (PcG) protein BMI-1 predicts prognosis in patients with acute leukemia.2007

    • Author(s)
      Chowdhury, M.
    • Journal Title

      Leukemia 21

      Pages: 1116-1122

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic and epigenetic alterations in myelodysplastic syndrome2007

    • Author(s)
      Mihara, K.
    • Journal Title

      Cell Genet. 118

      Pages: 297-303

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression of Polycomb-group (PcG) protein BMI-1 predicts prognosis in patients with acute leukemia.2007

    • Author(s)
      Chowdhury, M.
    • Journal Title

      Leukemia (in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Genetic and epigenetic alterations in myelodysplastic syndrome.2007

    • Author(s)
      Mihara, K.
    • Journal Title

      Cytogenet. Cell Genet. (in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] A novel mutation (Gln433Glu) in exon 12 combined with the G insertion in exon 13 causes severe factor XI deficiency in Japanese patients.2007

    • Author(s)
      Ishikawa, N.
    • Journal Title

      Blood Coagulation and Fibrinolysis (in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] ポリコーム遺伝子群2007

    • Author(s)
      瀧原義宏
    • Journal Title

      造血器腫瘍アトラス (印刷中)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] がん幹細胞の活性を支持するポリコーム遺伝子群の役割2007

    • Author(s)
      瀧原義宏
    • Journal Title

      Biotherapy (印刷中)

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] 白血病幹細胞研究の新展開2007

    • Author(s)
      瀧原義宏
    • Journal Title

      Front Wave in Hematology (印刷中)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Distinct role of Polycomb group gene products in transcriptionally repressed and active domains of Hoxb8.2006

    • Author(s)
      Fujimura, Y. I.
    • Journal Title

      Development 133

      Pages: 2371-2381

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] ポリコーム遺伝子群の分子機能と幹細胞制御 : 幹細胞を支持する分子基盤2006

    • Author(s)
      瀧原義宏
    • Journal Title

      医学のあゆみ 217

      Pages: 557-562

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] 幹細胞の活性を支持するポリコーム遺伝子群2006

    • Author(s)
      瀧原義宏
    • Journal Title

      放射線科学 49

      Pages: 353-360

    • NAID

      40019062763

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular role of Polycomb-group genes in normal and malignantstem cells.2007

    • Author(s)
      TaMhara, Y.
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会・シンポジウム
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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