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形質膜シアリダーゼによるがん細胞のアポトーシス制御機構

Research Project

Project/Area Number 18013051
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionMiyagi Cancer Center Research Institute

Principal Investigator

宮城 妙子  Miyagi Cancer Center Research Institute, 生化学部, 所長兼部長 (50006110)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 塩崎 一弘  宮城県立がんセンター(研究所), 生化学部, 共同研究員 (70390896)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥10,900,000 (Direct Cost: ¥10,900,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
Keywordsシアリダーゼ / 酵素 / 糖鎖 / 遺伝子 / ガングリオシド / siRNA / 情報伝達 / がん治療
Research Abstract

大腸がんや腎がん、前立腺がんなどについて手術摘出標本を用いて、Real time PCRや酵素活性測定により、形質膜シアリダーゼ(NEU3)が異常に高発現していることを詳細に検証した。その結果、NEU3が細胞接着や浸潤・運動等のシグナリングについても制御しており、がんで活性化するFAK, Shc, integrin β4等のシグナル分子の活性化やIL-6シグナリングを促進し、がんの悪性形質を助長していることが明らかになった。また、NEU3はRasの活性化を促進すること、siRNAを導入すると、Rasの活性化を阻害し、がん細胞が特別の刺激もなく自ら細胞死に陥ること、正常細胞ではこの現象が見られないことがわかった。NEU3はがん細胞の生死を左右する因子であることがわかったので、その分子機構を詳細に検討した。
NEU3がEGFR等のリン酸化を促進することによってRasの活性化をもたらし、細胞死を抑制していることが示されたので、酵素の触媒作用およびシグナル分子との相互作用というふたつの観点から、NEU3によるEGFRのリン酸化の促進機構を調べた。NEU3の酵素反応産物であるラクトシルセラミドの蓄積およびNEU3蛋白とEGFRとの結合が必要である可能性が示唆された。一方、NEU3はEGFRだけでなく、METのリン酸化亢進やWNTシグナルの活性化など、がんの悪性度や増殖に関連する複数の分子の活性化をもたらすことが分かってきた。さらに、NEU3のトランスジェニックマウスにがん原物質であるアゾキシメタンを投与すると、前がん病変とされるACF (Aberrant crypt foci)形成が対照マウスに比べて有意に促進することがわかった。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (1 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Roles of plasma membrane-associated sialidase NEU3 in human cancers.2008

    • Author(s)
      Miyagi, T., et. al.
    • Journal Title

      Biochim. Biophys. Acta 1780

      Pages: 532-537

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  • [Journal Article] Human sialidase as a cancer marker.2008

    • Author(s)
      Miyagi, T., et. al.
    • Journal Title

      Proteomics (in press)

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] シアリダーゼによる細胞機能の制御とその異常2008

    • Author(s)
      宮城妙子
    • Journal Title

      生化学 80

      Pages: 13-23

    • NAID

      10021190601

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      2007 Annual Research Report
  • [Journal Article] A crucial role of plasma membrane-associated sialidase (NEU3) in the survival of human cancer cells.2007

    • Author(s)
      Wada, T., et. al.
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 2483-2490

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stereo-controlled and convergent entry to CF2-sialoside: synthesis of CF2-linked ganglioside GM4.2007

    • Author(s)
      Hirai, G., et. al.
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc. 129

      Pages: 15420-15421

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design, synthesis, and biological evaluation of human sialidase inhibitors. Part 1: selective inhibitors of lysosomal sialidase (NEU1)2007

    • Author(s)
      Magesh S, et. al.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett. 18

      Pages: 532-537

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  • [Journal Article] Increased hepatic expression of ganglioside-specific sialidase, NEU3, improves insulin sensitivity and glucose tolerance in mice.2007

    • Author(s)
      Yoshizumi, S. et al.
    • Journal Title

      Metabolism 50

      Pages: 420-429

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  • [Journal Article] Role of Neu4L sialidase and its substrate ganglioside GD3 in neuronal apoptosis induced by catechol metabolites2007

    • Author(s)
      Hasagawa, T, et al.
    • Journal Title

      FEBS Lett. 581 : 406-412, 2007 581

      Pages: 416-412

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  • [Journal Article] A crucial role of plasma membrane-associated sialidase (NEU3) in the survival of human cancer cells.2007

    • Author(s)
      Wada, T. et al.
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 2483-2490

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    • Author(s)
      Valaperta, R., et al.
    • Journal Title

      FASEB J 20

      Pages: 1227-1229

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    • Author(s)
      Yamaguchi, K., et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun. 346

      Pages: 484-490

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  • [Journal Article] Down-regulation of sialidase NEU4 may contribute to invasive properties of human colon cancers.2006

    • Author(s)
      Yamahami, T. et al.
    • Journal Title

      Cancer Sci. 98

      Pages: 299-307

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  • [Presentation] Plasma membrane-associated sialidase as a crucial regulator for transmembrane signaling in human cancer,2007

    • Author(s)
      Miyagi, T., et. al.
    • Organizer
      The 27th Sapporo Cancer Seminar International Symposium,
    • Place of Presentation
      Sapporo,
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  • [Book] Biochemistry of Glycans2007

    • Author(s)
      Miyagi, T._and Yamaguchi, K.
    • Total Pages
      20
    • Publisher
      Elsevier BV Amsterdam
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  • [Book] Biochemistry of Glycans2007

    • Author(s)
      Miyagi, T., Yamaguchi, K.
    • Total Pages
      20
    • Publisher
      Elsevier BV Amsterdam
    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.pref.miyagi.jp/mcc/htdocs/kenkyu/seikagaku.html

    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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